质子泵抑制剂的研发及其进展.docxVIP

质子泵抑制剂的研究及其进展施少莉， 韦苏珍（合肥工业大学 医学工程学院，安徽 合肥 230009）摘要：自第一个质子泵抑制剂(PPI) 奥美拉唑于1988 年上市以来,PPI 已成为酸相关性疾病治疗的首选药物。PPI 抑制胃壁细胞泌酸的最终环节,抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂等传统抑酸药,临床应用广泛。近年来PPI 研发不断创新,新一代PPI在治疗胃食管反流病及其他酸相关性疾病时具有明显优势,起效更快,抑酸效果更好、更彻底,夜间酸突破短,药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，与其他药物作用也小。然而，人们对胃酸抑制剂的研究没有止步，以钾离子竞争性酸阻滞剂为代表的PPI已经在研究中。关键词：质子泵抑制剂；奥美拉唑；雷贝拉唑；埃索美拉唑；钾离子竞争性酸阻滞剂；酸相关性疾病The Progressin Research of Proton Pump InhibitorSHI Shao-li, WEI Su-zhen（School of Medical Engineering,Hefei University of Technology,Hefei 230009,Anhui）Abstract: Sincethefirstprotonpumpinhibitor (Omeprazole) cameintothemarketin1988,PPIshave beenconsideredasthedrugsoffirstchoicefortreatmentofpatientswithvariousacid-relateddiseases.PPIsblockthefinalstepofacidsecretionofgastricparietalcells,andhavemuchmorepotentactionthantraditionalacidinhibitors,likeH 2-receptorantagonist.Intherecentyears,therearegreatdevelopmentintheresearchofPPIs.Thenew-generationPPIshaveoutstandingadvantagesinthetreatmentofGERDandotheracid –relateddiseases,withmorerapidandeffectiveinhibitionofacidsecretion,shorteracidbreakthroughinthenight,andlessdependenceonthecytochromeP450.However,peoeple never stop to reseach the inhibition of acid secretion and potassium-compctitivc acid blockers,therepresentment of newer-generation PPI has been being researched.Keywords :Protonpump;Protonpumpinhibitor;Omeprazole; Leperazole;S-(-)-Omepraz0le ;Potassium-compctitivc acid blockers ;Acid –relateddiseases0引言质子泵抑制剂是早期在研究抗病毒药物时发现的。1972年，人们在研究吡啶硫代乙酰胺的抗病毒作用时发现它有抑制胃酸分泌的作用，该化合物对肝脏的毒性作用可能与-CONH2基团有关。改用硫脒取代-CONH2得到H7767（见图1）【1】，具有抗胃酸分泌的作用。在此基础上，人们经过结构改造，发现含亚砜连接链和苯并咪唑环结构的替莫拉唑（Timoprazole）抗酸分泌作用很强，但由于它会阻断甲状腺摄取碘的摄取而没有在临床上得到应用。为此，人们将继续对其结构进行改造，在两个环上引入合适取代基得到吡考拉唑（Picoprazole），从而使该副作用得以消除。此后发现吡考拉唑的抗酸分泌乃是抑制H+ /K+—ATP酶的结果，从而开辟了H+/K+-ATP酶抑制剂研究开发的领域。图1几种质子泵抑制剂先导物1 质子泵及质子泵抑制剂质子泵(Protonpump) 又称胃酸泵,其实质为H+ /K+—ATP酶,是胃分泌H+ 的最终共同途径,它是一种存在于胃壁伸入到细胞分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白,借助ATP降解供能进行H+ 、K+交换,特异性地将H+泵入胃腔,形成胃内高酸状态。质子泵是一种异二聚体( heterodimer) , 由跨膜α和β二个亚单位组成, 前者由1033 至1035 个氨基酸残基组成, 占整个泵分子的75%左右; 后者由291个氨基酸残基组成。α亚单位有10