表观遗传学与肿瘤的.pptVIP

表观遗传学与肿瘤;表观遗传学概念;表观遗传概念与机制;一、DNA甲基化与肿瘤;正常的甲基化对于维持机体的功能是必需的，如基因印记、X染色体失活、细胞分化、胚胎发育等；而异常的DNA甲基化则会引起疾病甚至肿瘤的发生，异常CpG的重新甲基化通常被认为是人类癌症发生的早期特征 人类肿瘤细胞株中，许多肿瘤相关基因5’端启动子区CpG岛发生高甲基化，如某些抑癌基因、细胞周期调节基因、肿瘤转移抑制基因、DNA修复基因及血管生成抑制基因。有些在不同的癌症中高甲基化，有些只在特定的癌症中甲基化； 恶性肿瘤的另一个特点是重复序列如卫星DNA和寄生DNA的甲基化程度降低，低甲基化的基因组不稳定、易突变； 在许多癌症中，细胞整体呈现低甲基化水平，并随着肿瘤进展，低甲基化水平加强；基因整体甲基化水平降低可增加某些基因表达，如ras、myc等原癌基因活化，形成突变热点、转座子异常表达、基因不稳定等，促进肿瘤发生;Paz等对人类12种肿瘤70多个肿瘤细胞系进行了15个基因的系统分析： 每种肿瘤至少有1种基因启动子区发生高甲基化； 这种启动子甲基化具有肿瘤类型的特异性； 结直肠癌 DNA错配修复基因(hMLH1)、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-MGMT)、金属蛋白酶组织抑制剂3(TIMP) 乳腺癌 仅O6-MGMT基因高甲基化 信号途径关键位置基因异常甲基化可导致该途径的异常激活或抑制 Wnt途径中的Wnt抑制因子-1(WIF-1)基因，编码蛋白与Wnt配体竞争卷曲蛋白受体的结合、阻断Wnt信号，为该途径的负反馈调节基因，该基因的异常高甲基化与鼻咽癌、膀胱癌、食管癌等多种肿瘤的发生有关 ;;DNA甲基化与早期诊断：可以检测体液中某些基因的异常甲基化状态，为肿瘤的早期诊断。 如检测肺癌患者痰液中P16甲基化状态作为肺癌辅助诊断手段 检测粪便中分泌型卷曲相关蛋白2基因甲基化状态诊断结直肠癌 DNA甲基化与肿瘤发展及预后 结肠腺瘤性息肉病基因(APC)启动子甲基化可预示宫颈癌转移和复发、并提示患者处于高危状态 肝癌细胞钙粘蛋白基因甲基化与血管浸润及肿瘤转移有关 基因异常甲基化还可与染色体缺失协同抑制基因表达，并且有互作效应 ;;组蛋白修饰与肿瘤;组蛋白乙酰化是一个可逆的动力学过程，可以调节基因的转录； 组蛋白的末端赖氨酸残基高乙酰化与染色质松散及转录激活有关，低乙酰化与基因沉默或抑制有关。组蛋白乙酰基转移酶催化组蛋白尾部的赖氨酸残基乙酰化，导致局部DNA与组蛋白八聚体的紧密缠绕被解开，使各种转录因子能与DNA调控元件相结合，促使基因发生转录； 组蛋白去乙酰化酶异常结合到启动子区，从而抑制正常功能基因的转录也可能是恶性肿瘤发生的机制之一 ;组蛋白甲基化 甲基化位点多位于组蛋白H3、H4的赖氨酸或精氨酸残基，由组蛋白赖氨酸甲基转移酶催化 ，而去甲基化由赖氨酸去甲基酶催化； 赖氨酸可单、双、三甲基化，精氨酸可单、双甲基化，增加了组蛋白修饰的复杂性 通过组蛋白甲基化的位置，可判断基因是被激活还是抑制 H3-K9和H4-K20甲基化与基因沉默有关；H3-K4、K36、K79甲基化可使基因激活 组蛋白修饰能够引起核小体结构的变化, 导致染色质重塑, 影响各类转录因子与DNA的结合, 进而影响基因的转录。 组蛋白乙酰化对于维持组蛋白的功能和DNA转录是必需的, 组蛋白乙酰化的失衡将引起相应的染色体结构和基因转录水平的改变，影响细胞周期、分化及凋亡, 并可导致肿瘤的发生;染色质重塑： 指染色质位置、结构的变化，包括紧缩的染色质丝在与核小体连接处发生松动，造成染色质的解压缩，从而暴露基因转录启动子区中的顺式作用元件，为反式作用因子与之结合提供可能。 两类结构介导：ATP依赖的核小体重塑复合体，通过水解作用改变核小体构型；组蛋白共价修饰复合体，催化对核心组蛋白N-末端尾部进行共价修饰，改变核小体构型，为其它蛋白提供与DNA作用的结合位点； 动态的染色质重塑是大多数以DNA为模板的生物学过程的基础，如基因转录、DNA的复制与修复、染色体浓缩与分离、细胞调亡等，因而异常的染色质重塑与肿瘤的发生与发展直接有关 不同的染色质重塑可导致不同的肿瘤，但其与肿瘤发生与发展的关系尚有待进一步探索;非编码RNA调控 非编码RNA分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链非编码RNA在基因簇甚至整个染色体水平发挥顺式调节作用；短链RNA在基因组水平对基因表达发挥调控作用。 短链RNA能介导mRNA降解、诱导染色质的结构的改变从而决定细胞的分化命运、对外源核酸序列有降解作用以保护本身的基因组，常见的短链RNA有小干涉RNA(Short interfering RNA，SiRNA)和微小RNA(MicroRNA, miRNA)。 干扰RNA：与真核生物mRNA编码区同源的外源性双