红霉素的制备工艺-1.ppt

2013-06-06 抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素类、头孢类等。 2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。 3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等。 4、四环素类如四环素、土霉素类等。 本次实习参观了红霉素生产企业九州制药，下面就红霉素生产工艺作简要介绍。 红霉素是由红霉素链霉菌(Streptomyces erythreus)所产生的大环内酯(macrolide)系的代表性的抗菌素。”分子是有红霉内酯B、脱氧氨基已糖和红霉糖三部分组成。红霉素又分为红霉素A、红霉素B、红霉素C和红霉素D四类。 红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染 、泌尿生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏病的作用，用于辅助治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可用于预防风湿季节性发作。红霉素得多副作用小。主要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素过敏者。 红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后，再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结晶干燥后的成品。 生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。 （一）、红霉素的发酵工艺过程： 子斜面孢子 一级培养液 二级培养液 发酵液 提取与精制 沙土孢子 母斜面孢子 孢子培养 37℃,7~10天 孢子培养 37℃,7~10天 种子培养 35 ℃.1:1vvm60~70 种子培养 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h 发酵 31 ℃,1:1vvm 150~160h 工艺流程： (1)、种子罐 1).一级种子培养 2).二级种子培养 2)、发酵培养基 1).碳源 主要是蔗糖 其次是葡萄糖和淀粉 2).氮源 主要是黄豆 饼粉 3).前体 加入丙酮或 丙酸及丙酸钠 (3) 、通气和搅拌 发酵最初12小时内通气量保持在0.4vvm，12小时后控制在0.8～1.0vvm，所用搅拌输入功率为1.5～2kW/1000L (4) 、温度 发酵全过程温度控制在31℃ (5) 、pH 整个发酵过程必须保持pH6.6～7.2 (6) 、中间补料 发酵过程中还原 糖应控制在1.0％ ～1.4％范围内 (7) 、发酵液粘度的控制 (8) 、泡沫与消沫 (9) 、污染杂菌的控制 (10) 、染菌处理 (11) 、发酵时间 整个发酵时间150～160h 发酵液 ［预处理、过滤］ （1）溶剂法提取和精制的工艺流程 0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH调pH7.8~8.2 滤洗液 ［提取、离心分离］ 用BA做二级顺流萃取，一级pH10~10.2，二级Ph10.4~10.6 一次BA萃取液 ［提取、离心分离］ 醋酸缓冲液做二级逆流萃取，一级pH5.0~5.2，二级Ph4.6~4.8 醋酸缓冲液 ［提取、离心分离］ 用BA做三级顺流萃取，pH分别为9.8~10、9.9~10.2、10~10.2，38~40％ 二级BA萃取液 ［结晶］ 加10%的丙酮，-5%以下，静置24~36h 结晶液 ［分离、洗涤］ 离心甩滤，蒸馏水洗涤 湿晶体 70~80℃，2666Pa干燥20h 成品 ［制粒、干燥］ 发酵液预处理之前通过料管道先进行预处理（沉淀加碱调节PH值，加絮凝剂沉淀处理）之后通入板框过滤机过滤。 板框过滤后，收集滤液，滤液通过管道输入收集罐中，之后通过下图设备进行两级逆流萃取，使红霉素从水相转移到溶媒相。使用蝶式离心机离心处理。 向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以硫氰酸红霉素形式结晶出来，之后经过烘干，再溶解在丙酮中，然后结晶即可得到产品红霉素。 结晶烘干得 到成品后即可分 装为片剂、乳膏 针剂等产品。 发酵液 ［预处理、过滤］ 0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH调pH7.8~8.2 滤洗液 ［提取、离心分离］ 用BA做二级顺流萃取，一级pH1