蛋白尿的诊断及鉴别诊断-1.ppt

1.2.1 Ⅳ型胶原 Ⅳ型胶原是GBM主要结构蛋白,有6种不同基因编码的异构链,即a1-a6,其中a1-a5链是维持GBM通透功能的主要成分。 Alport综合征：COL4A5基因异常，GBM则出现不规则肥厚、多层化和网状结构。临床上发生以进行性血尿、蛋白尿、肾功能不全为特征的遗传性肾脏病。 潘晓霞,等.肾脏病与透析肾移植杂志,2001,10:201 层粘蛋白(laminin)是仅次于胶原的GBM结构成分，由a、β、γ3个亚单位组成。其中含有β2的laminin 11是维持GBM功能不可缺少的糖蛋白。动物实验证明，敲除β2 laminin基因的小鼠不能形成GBM所必需的结构成分，在出生后7天出现大量蛋白尿。 蛋白聚糖也是GBM机械屏障的成分，与胶原和层粘蛋白相结合维持细胞外基质的动态平衡。 1.2.2 层粘蛋白与蛋白聚糖 Erickson AC,et al.J Histochem Cytochem,2000,48:1291 Miner JH,et al.Development,2006,133:967 1.3 足细胞裂隙膜结构异常 1974年，美国医学家用鞣酸固定法发现足细胞裂隙膜(slit diaphragm，SD)的阶梯状结构。 目前人们对肾性蛋白尿的认识从GBM扩展到SD分子结构。 足细胞足突 内皮细胞 基底膜 SD SD 与蛋白尿相关的足细胞结构分子 与蛋白尿相关的足细胞结构分子分为4类 Mundd P,et al.J Am Soc Nephrol,2002,13:300 以Nephrin为代表的SD膜蛋白 以a-actinin-4为代表的足细 胞骨架蛋白 以a3β1 integrin为代表的基底膜-足细胞连接膜蛋白 以Podocalyxin为代表的足细胞顶端膜蛋白 1.3.1 nephrin异常与蛋白尿 芬兰型先天性肾病综合征：是由编码 nephrin的NPHS1基因的两种突变所致， 包括外显子2上两个碱基的缺失突变 (Fin-major)和外显子26的无义突变 (Fin-minor)，引起肾小球滤过膜通透 性增高，产生大量蛋白尿。 Patrakka J,et al.Kidney Int. 2000,58:972 nephrin是1998年确定的第一个裂孔膜蛋白分子，具有肾脏特异性，是一种跨膜的黏附蛋白。 nephrin表达下降引起蛋白尿的原因 Geske P,et al.J AmSoc Nephml,2003,14:918 Nephrin分子在裂孔区两个邻近足突间彼此相对延伸，和足细胞内与紧密连接及细胞骨架相关的蛋白质如Z0-1，肌动蛋白、辅肌动蛋白等相互作用，维持足细胞正常的形态及功能。 当nephrin表达下降时，影响了它们之间的作用，导致细胞骨架的重排和足突的消失，滤过屏障被破坏，引起大量蛋白尿。 a-actinin-4与肌动蛋白微丝交联，同时和大量细胞骨架、细胞表面及信号传导分子相互作用，具有调节机械动力的作用。它的结构变异，可增强其与肌动蛋白的结合，引起足细胞骨架改变，影响足突的完整性和滤过屏障的作用。 检测17位糖尿病肾病患者肾活检组织发现：a-actinin-4 mRNA阳性细胞的百分数和a-actinin-4蛋白阳性细胞的百分数与蛋白尿严重程度成反比。 1.3.2 a-actinin-4异常与蛋白尿 Kaplam JM,et al.Nature Genet,2000,24:251 Kimura M,et al.Intern Med,2008,47:1099 1.3.3 a3β1-integrin异常与蛋白尿 朱吉莉,等.国际泌尿系统杂志,2006,27:54 a3β1-integrin是足细胞表达的主要整合素。它的细胞外段与GBM的细胞外基质蛋白相互作用，而细胞内段通过肌动蛋白相关的蛋白复合物与骨架肌动蛋白相互作用。这些蛋白-蛋白的相互作用对维持上皮细胞的足突结构及与GBM的黏附是很重要的。 a3-integrin缺陷小鼠的研究 电镜观察可见： 野生型小鼠足细胞具有足突(A)；基底膜完整(C)。 a3-integrin缺陷小鼠足突消失(B) ，基底膜呈双层，可见疏松的基底膜碎片(D) 。 Kreidberg JA,et al.Development,1996,122:3537 朱吉莉,等.国际泌尿系统杂志,2006,27:540 Hara M,et al. J Am Soc Nephrol,2005,16:408 1.3.4 podocalyxin异常与蛋白尿 podocalyxin与其他蛋白在足细胞表面形成阴离子外衣，并通过电荷的相斥而维持足突相互分开，控制足细胞裂孔的开放，维持肾小球囊腔的空间结构和功