氨基丁酸(GABA)学说发病机制-广东医学院.ppt

◇糖代谢障碍 低血糖 慢性肝衰者多食含氨物→脑病 80%肝性脑病患者血氨增高 多数患者降血氨处理可逆转病情 给动物注射大量铵盐→脑病 狗门体分流术后喂肉→脑病 上消化道出血 摄入蛋白过多 氮质血症 便秘 碱中毒 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 局限性 肝病患者死后脑组织中NE含量和 非肝病患者并无明显差异 人为使动物脑室内FNT↑及NE↓，动物活动状态并无明显变化 有人提出：BCAA/AAA比值↓不是肝脑的原因仅是肝损害的结果 肝病患者无论有无脑病，其脑脊液中5-HT的终产物含量无明显差异 ◎ ?-氨基丁酸(GABA)学说 ○脑内GABA增多的原因 GABA分解减少 侧支循环形成 血脑屏障通透性增高 严重肝病 ( ?-aminobutyric acid, GABA) ◇发病机制 肝 脑 抑制递质 突触后抑制 突触前抑制 Hepatic encephalopathy ○GABA对脑功能的影响 ◎ ?-氨基丁酸(GABA)学说 ◇发病机制 ◎ ?-氨基丁酸学说(GABA学说) ◇发病机制 ○GABA对脑功能的影响 肝 脑 GABA GABA受体结合 胞外的CL-进入胞内增多 产生超级化 突触后抑制 ◎ ?-氨基丁酸学说(GABA学说) ◇发病机制 ○GABA对脑功能的影响 肝 脑 GABA 突触前的轴突末梢 轴突内的CL-反流向轴突外 产生去级化 突触前抑制 ○ GABA对脑的抑制作用 突触后抑制 突触前抑制 中枢神经系统 功能抑制 脑内GABA增多 Hepatic encephalopathy ◇发病机制 ◎ 其他神经毒质 ◇发病机制 ○硫醇 ○短链脂肪酸 抑制尿素合成 抑制线粒体的呼吸过程 抑制脑内Na+、K+ -ATP酶 肝 脑 抑制脑内Na+、K+ -ATP酶 ○酚、吲哚、甲基吲哚等 ◎目前研究 ◇发病机制 肝 脑 氨中毒学说与各学说的联系 学说间的联系 肝性脑病并非单一因素所致 ◇影响因素 ◎氮的负荷增加 ◎血脑屏障通透性增强 ◎脑敏感性增高 ◎氮的负荷增加 ◇影响因素 NH4+ NH3 OH- H+ 肝 脑 ◎血脑屏障通透性增强 ◇影响因素 TNF-α IL-6 高碳酸血症 饮酒 精神过度紧张 肝 脑 ◎脑敏感性增高 ◇影响因素 镇静剂 感染 缺氧 电解质紊乱 肝 脑 正常 尿素 NH3 肾排出 NH3 蛋白质 尿 素 氨产生过多的原因 --肠道产氨? --肌肉产氨? --肾脏产氨? 见于： 门脉高压 氮质血症 上消化道出血 见于： 腺苷酸分解? 见于： 肾小管泌氢? NH3 NH4+ H+ OH- 氨清除减少的原因 --肝鸟氨酸循环? 氨合成尿素? 鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸 精氨酸酶 NH3 NH3 尿素 肝衰时： 循环底物? 酶系统破坏 ATP? 肝衰 肾排出 血NH3? NH3 尿素 × NH3? NH3 蛋白质 尿素 氨清除减少的原因 --肝鸟氨酸循环? 氨合成尿素? --侧支循环形成 氨绕过肝脏 进入体循环 NH3 尿素 血 NH3? 侧枝循 环形成 NH3 ? NH3? × 血NH3↑ 肝衰 ↑ NH3 蛋白质 尿 素 ○氨对脑组织的毒性作用 ◎氨中毒学说 ◇发病机制 干扰脑组织的能量代谢 肝 脑 使脑内神经递质发生改变 对神经细胞膜的抑制作用 ○氨对脑组织的毒性作用 ◎氨中毒学说 ◇发病机制 干扰脑组织的能量代谢 脑能量来源： G的有氧代谢 肝 脑 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 NADH NAD 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 ?-酮戊二酸 乙酰辅酶A↓ ?-酮戊二酸 NADH、ATP被消耗 NH3 NH3 乙酰辅酶A NH3↑ 丙酮酸 NH3↑ ? 葡萄糖 ○氨对脑组织的毒性作用 ◎氨中毒学说 ◇发病机制 干扰脑组织的能量代谢 乙酰辅酶A↓ ?-酮戊二酸 NADH、ATP被消耗 脑内 ATP? 脑功能 抑 制 肝 脑 ○氨对脑组织的毒性作用 ◎氨中毒学说 ◇发病机制 使脑内神经递质发生改变 肝 脑 乙酰胆碱 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 ?-酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺↑ NH3↑ ATP NADH NAD NH3↑ 丙酮酸 乙酰辅酶A 乙酰胆碱↓ 胆碱 ＋ NH3↑ ? NH3↑ ? 谷氨酸↓ ↓ γ-氨基丁酸 γ-氨基丁酸↑ 葡萄糖 ○氨对脑组织的毒性作用 ◎氨中毒学说 ◇发病机制 使脑内神经递质发生改变 脑功能 抑 制 氨? 兴奋性递质? 抑制性递质? 肝 脑 ○氨对脑组织的毒性作用 ◎氨中毒学说 ◇发病机制 对神经细胞膜的抑制作用 氨? 抑制钠泵 与K+竞争 钠钾分布异常 神经传 导障