表观遗传学1幻灯片.pptVIP

表观遗传学内容 表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化，基因组印记，母体效应，基因沉默，核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑等。 所谓表观遗传学的 DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5‘碳位共价键结合一个甲基基团.DNA甲基化能关闭某些基因的活性,去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达. DNA甲基化一般与基因沉默相关联。高度甲基化的基因处于失活状态，例如女性两条X染色体中的一条X染色体上的基因。 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。 DNA甲基化抑制转录活性的机制 DNA 甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化, 使DNA 失去核酶和限制性内切酶的切割位点, 以及DNA 酶的敏感位点,以及DNA 酶的敏感位点, 使染色质高度螺旋化, 凝缩成团, 失去转录活性。 5 位C 甲基化的胞嘧啶脱氨基生成胸腺嘧啶, 由此可能导致基因置换突变, 发生碱基错配: T2G, 如果在细胞分裂过程中不被纠正,就会诱发遗传病或癌症, 而且, 生物体甲基化的方式是稳定的, 可遗传的。 直接抑制转录因子的结合，不能形成转录复合物，从而抑制基因转录活性 甲基化的DNA对一些专一阻遏物具有特异亲和力，比如MeCP1（甲基化CpG结合蛋白）和 MeCP2与CpG甲基化DNA序列结合，阻遏基因转录 MeCP2通过其结构域MBD（甲基化胞嘧啶结合结构域）结合甲基化DNA，使TRD（转录抑制区）有机会与转录复合物或转录因子发生蛋白质-蛋白质相互作用，最终控制基因表达。 DNA甲基化状态的遗传和保持： DNA复制后，新合成链在DNMT1（持续性DNA 甲基转移酶）的作用下，以旧链为模板进行甲基化。 甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。 DNA全新甲基化。引发因素可能包括： DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构。 DNA甲基化生物学意义 ★DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。 ★DNA甲基化在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用.特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题， DNA的甲基化的这些功能,主要是通过基因表达抑制来实现. DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。 二、组蛋白修饰 组蛋白修饰种类 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 磷酸化-- 发生在 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰 组蛋白甲基化 多发生于H3、H4的赖氨酸和精氨酸残基上 如：H3K4甲基化，活化基因转录 H3K9甲基化，导致异染色质沉默及常染色质 区基因阻遏 果蝇：SUV39特异地甲基化H3K9，导致HP1的染色质结构域与甲基化的H3K9结合，从而导致异染色质沉默。 DNA甲基化和组蛋白甲基化的联系 二者可以联合作用以建立一种长期的沉默，并且可通过DNA复制传递下去 组蛋白甲基化与DNA甲基化在功能上相偶联 组蛋白（H3K9)的甲基化是指导DNA的甲基化的一个常规信号（因为DNA甲基转移酶并不具有DNA序列特异性） 相互作用模型 MeCP（甲基化CpG结合蛋白）募集HDAC（组蛋白去乙酰化酶）→组蛋白尾端去乙酰化→使组蛋白尾端适合作为甲基化的底物 组蛋白乙酰化 多发生于核心组蛋白N端碱性氨基酸集中区的特定赖氨酸残基，以中和掉一个正电荷，减弱DNA与组蛋白的相互作用。 复制过程中，组蛋白更易与新核结合。 转录过程中，核心组蛋白从DNA分离出来，并加速转录中所需蛋白与相应位点结合。 组蛋白低乙酰化促进DNA甲基化 脊椎动物中，含甲基化DNA结合结构域的蛋白，如MeCP2或MBD（DNA甲基化结合蛋白）可作为接头分子将甲基化胞嘧啶连接到组蛋白去乙酰化复合物上。 DNMT1（DNA甲基转移酶）与HDAC（组蛋白去乙酰化酶）相互作用，可加速复制叉处组蛋白的去乙酰化，同时维持5mC表观标志，加强沉默染色质的遗传。 DNA甲基化与组蛋白修饰的关系 总体上说，组蛋白高度乙酰化是常染色质和基因转录活性标志； 在异染色质中组蛋白都处于低乙酰化状态； 组蛋白甲基化与DNA甲基化相互影响促进异染色质的形