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免疫耐受 第二节 免疫耐受形成的机制 一. 固有性免疫耐受 --- 两种机制： A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体； B.NK细胞存在抑制性受体。 (一)吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞 (甘露糖受体）? 识别微生物(甘露糖) ? 杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）? 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞： A.红细胞衰老死亡 ? 唾液酸结构消失 ? 暴露 N-已酰葡糖胺 ? 被吞噬细胞识别吞噬； B.理化因素(如射线、药物等)? 细胞结构改变 ? 被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。 三.外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制可归纳为六个方面： 1.克隆无反应性导致耐受； 2.活化诱导的细胞死亡导致耐受； 3.克隆忽视导致耐受； 4.免疫调节细胞所致耐受； 5.独特型网络的致耐受作用； 6.新学说---危险模式假说的提出。 1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。 （1）成熟T细胞 ? 活化信号(两种)之一缺乏 ? T细胞 不活化，处于无反应状态。 A. 自身组织(外周)抗原浓度低 ? 刺激信号弱 ? T细 胞不活化； B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异 常 ? 提供第二信号不足； C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 ? 与B7分 子结合 ? 抑制性信号 ? T细胞不活化。 2.活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受 FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞) ? 启动AICD ? 针对自身抗原的细胞消除。 动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。 3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受 “隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等）? 不与免疫细胞接触 ? 逃避免疫系统作用。 二.人工诱导免疫耐受形成的条件 (一)抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 ? 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位)? 诱导Ts细 胞活化 ? 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）? 诱导Th 细胞活化 ? 辅助B细胞产生Ab。 2.抗原的剂量 小剂量TD-Ag ? T细胞耐受 大剂量TD-Ag和TI-Ag ? T细胞和B细胞耐受 表12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受 诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原 参与细胞 T细胞 T和B细胞 产生速度 快，1天 慢，8～15天 持续时间 长,120～135天 短，40～50天 3.抗原注射的途径 诱导耐受: 经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 ? 免疫耐受； 抗原消失 ? 免疫耐受逐渐消退。 5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。 （二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原 ? 胚胎期或新生期 ?易诱导免疫耐受； 抗原 ? 成年期 ? 不易诱导免疫耐受。 2. 动物的种属和品系 不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系： HGG(0.1mg)? C57BL/6小鼠 ? 产生耐受性； HGG(1.0mg)? A/J小鼠 ? 产生耐受性； HGG(10mg)? BALB/c小鼠 ? 产生耐受性。 本章提要 免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。 机体可产生对自身抗原和外来抗