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血栓形成的主要推手 嗜中型白血球的黑暗面 臺大醫學院 免疫所 鍾筱菁博士 賈景山教授 25 一、前言 血液中的嗜中性白血球(neutrophil) ，一向被認為是抵禦外在感 染的第一條防線，它在外來病原菌入侵體內時，快速的移動至感染 處進行吞噬作用，並利用細胞內的溶酶體 (lysosome) 及顆粒中的酵 素達到殺菌的效果；而在近年來學術界更是發現了嗜中性白血球的 新功能，它在特殊的環境下，會將細胞核的染色體結構解旋後釋放 出去，稱為嗜中性胞外網狀結構（Neutrophil Extracellular Traps ， 1 簡稱NETs ） ，這種網狀結構會纏繞病原菌，使其無法擴散，然後促 進其清除和分解，雖然看起來NETs的形成可以幫助病原菌的清除， 但在有時候卻反而會幫助病原菌的感染或造成疾病的發生，而本篇 將由另一個角度，漫談嗜中型白血球的黑暗面。 二、NETs在凝血系統的角色 NETs在釋放時因有顆粒酵素的參與，故其結構主要是由染色質 絲、組織蛋白 (histone) 以及鑲嵌在染色質絲上的顆粒酵素包含 myeloperoxidase (MPO) ，elastase…等所組成1 ，除了幫助清除外來 病原菌的功能外，這些 NETs 上的組成物質會引起血小板凝集及凝血 系統 (coagulation system) 的活化，而造成局部凝血物質 (thrombus ) 的產生(圖一)2 ，其中包含染色質絲會直接活化內源性途徑凝血系統 的第12號凝血因子3 ，且可藉由連接vWF factors來凝集血小板；另外 在其上的組織蛋白也被証明可以直接活化血小板及凝血反應4 ，而黏 附在染色質絲的顆粒酵素包含MPO ，elastase ，則會藉由切除及氧化 一些抗凝血因子，包含tissue factor pathway inhibitor (TFPI) 及 thrombomodulin 來達到活化及增進凝血系統的功能5 ；此外也有文獻 報導，NETs可藉由與組織因子 (tissue factor) 的結合，來達到活化凝 血系統的外源性途徑，藉由以上機制，NETs可藉由與血小板的合作 促進局部凝血物質 (thrombus) 的產生，而產生的目的原是想藉由產 生促進局部凝血物質的生成來侷限住病原菌，使其無法擴散，且幫 助免疫系統來清除外來病原菌的感染，這種藉由凝血系統達到幫助 免疫反應的機制，稱為 “immunothrombosis”2 ，雖然產生的凝血物質 可幫助清除病原菌，但是也常常與一些與病原菌引發凝血現象的疾 病有關，例如感染性心內膜炎 (infective endocartidis) 。 26 圖一、嗜中性白血球包外網狀結構可促進血小板凝集及凝血機制的活化 (摘錄自Engelmann B, et. Al., T Nature reviews. Immunology. 2013;13:34-45) 27 三、NETs 與感染性心內膜炎 感染性心內膜炎為由細菌所引起的一種心臟瓣膜上的感染性疾 病，常由於引起心臟瓣膜及附近心臟組織的發炎及其引起之嚴重併 發症而致命，其發生率大約為每一年每 100,000人會有2至6人發生6 ， 其致死率大約為10%至30%