第三章 表观遗传学修饰—组蛋白修饰.docxVIP

表观遗传学修饰—组蛋白修饰（1.生物工程学院，天津300457；）摘　要：表观遗传学对于生物性状的传递有重要的意义，而组蛋白修饰对于基因的转录、表达有极其重要的影响，比如甲基化、乙酰化、磷酸化等，这些组蛋白的修饰都对基因的表达有着不同的调控机制，本文间介了组蛋白修饰的几种类型及其机制，以及组蛋白修饰与肿瘤的关系。关键词：表观遗传学；组蛋白修饰；甲基化；中图分类号：???????????文献标志码：????????????????文章编号：1672-6510（0000）00-0000-00表换遗传学又称“拟遗传学”、“表遗传学”、“外遗传学”以及“后遗传学”，研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变。这些改变包括DNA的修饰(如甲基化修饰)、组蛋白的各种修饰等。也指生物发育过程中包含的程序的研究。在这两种情况下，研究的对象都包括在DNA序列中未包含的基因调控信息如何传递到下一代这个问题。组蛋白的翻译后修饰不仅与染色体的重塑和功能紧密相关，而且在决定细胞命运、细胞生长以及致癌作用的过程中发挥着重要的作用[1]，如组蛋白磷酸化就在有丝分裂、细胞死亡、DNA损伤修复、DNA复制和重组过程中发挥着直接的作用[2]。组蛋白的修饰主要包括：甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化等。组蛋白的修饰结构基础真核生物约146bp的DNA缠绕核心组蛋白八聚体（各两分子的H2A, H2B, H3, H4）构成了染色体的基本单位核小体，核小体再通过DNA和组蛋白H1连接构成染色质纤维。组蛋白不仅在染色体组装方面有着重要的作用，而且组蛋白的翻译后修饰在调控基因动态表达方面也有着重要的作用。组蛋白翻译后修饰多发生在组蛋白的N-端尾部，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、ADP-核糖基化、泛素化和小分子泛素化修饰[3]，这些修饰有助于其他蛋白质与DNA的结合，从而产生协同或者拮抗作用来调控基因转录。例如，乙酰化使组蛋白尾部正电荷减少，从而削弱了与带负电荷DNA骨架的作用，而促进染色质呈开放状态[4],甲基化激活或抑制基因功能主要依赖于修饰的位点，主要与赖氨酸残基的单甲基化、双甲基化或三甲基化有关[5]。组蛋白修饰最基本的作用是调控基因表达。例如组蛋白甲基化多导致基因沉默，去甲基化则相反；乙酰化一般是转录激活，去乙酰化则相反。当然，也可在此基础上产生复杂的生物学效应。例如组蛋白去乙酰化酶HDAC可影响免疫系统；H3K4me3、H3K9me2能够调控记忆的形成[11],而且H3K甲基化与X染色体失活、基因组印记和异染色质形成有关；H3乙酰化通过多种机制调控以来ATP的染色质重塑[12]，并参与炎症反应；H2A、H2B泛素化则与DNA损害反应有关；而H3S28磷酸化与H3K27乙酰化可激活转录并拮抗聚梳基因polycomb沉默[13]，另外磷酸化不仅是某些信号转导通路的重要中间步骤，而且常与其他类型的修饰相互作用，共同参与细胞分裂、影响细胞周期[14]，所以组蛋白磷酸化渐渐受到研究者的重视。磷酸化与去磷酸化组蛋白磷酸化在有丝分裂、细胞死亡、DNA损伤修复、DNA复制和重组过程中发挥着直接的作用。例如，组蛋白H3N端的磷酸化可能促进染色质在有丝分裂期间的凝集。在哺乳动物中，aurora B是有丝分裂时H3S10磷酸化的激酶，但是在存在aurora B对H3S10的磷酸化是不够的。牛痘苗相关激酶1是哺乳动物NHK1的同系物，它能在体内和体外直接使组蛋白H3T3和H3S10磷酸化，而失去VPK1的活性，组蛋白H3的磷酸化也将减少。组蛋白H1被细胞周期蛋白依赖的磷酸化是其翻译后主要的修饰作用。组蛋白H1的磷酸化能够影响DNA二级结构的改变和染色体凝集状态的改变。另一方面，组蛋白H1的磷酸化需要DNA的复制，并且激活DNA复制的蛋白激酶也促进组蛋白H1的磷酸化。组蛋白H4 N端的磷酸化可能促进染色质在有丝分裂期间的凝集。组蛋白H1的磷酸化能够影响DNA二级结构的改变和染色体凝集状态的改变[6]。此外，组蛋白H1的磷酸化需要DNA的复制[7]，并且激活DNA复制的蛋白激酶也促进组蛋白H1的磷酸化[8]。因此，二者存在一个协同发生的机制。2008年Jha等[9]研究显示，果蝇Tip60复合体重塑对于磷酸化的H2AX去磷酸化是重要的。如图1所示，DNA损伤导致组蛋白辩题H2AX的Ser139被ATM和ATR蛋白激酶磷酸化。在Rvb1和PP2A的作用下，PP2A直接移除磷酸化的H2AX磷酸集团。但是Rcb1发挥作用时需要Tip60又有维持Tip60/NuA4组蛋白乙酰化酶活性的作用，故他们具有协同效应。图2组蛋白H2AX的磷酸化和H4乙酰化之间的调节乙酰化与去乙酰化组蛋白的乙酰化与去乙酰化分别由组蛋白乙酰转移酶（HAT）和去乙酰化转移酶（HDAC）催化