中药致突变作用.ppt

第七章 中药致突变作用 Genetic Toxicology 第一节 遗传毒理学及其相关概念 突变(mutation)：生物体遗传物质发生的可遗传的变化(遗传物质发生的变化及引起的变异)。 自发性突变(spontaneous mutation)：自然条件下发生的突变。 诱发性突变(induced mutation)：人为地或受各种因素诱发产生的突变。 突变是毒理学中的一种损害作用 中药致突变剂(chemical mutagen)：能引起致突变作用的中药成分。 Direct-acting mutagen Indirect-acting mutagen 遗传毒理学(genetic toxicology)：研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物质可能引起的健康效应的学科。 遗传毒性(genetic toxicity)：对基因的损害能力。包括对基因组的毒性作用引起的致突变性及其他各种不同的效应(如原发性DNA损伤)，包括致突变性。 遗传毒性的效应可能转变为突变，也可能被修复。 研究中药致突变作用目的或内容： 致突变的中药及其成分 致突变作用的机制 检测及其评价致突变健康危害的方法 第二节 中药的致突变作用 遗传学损伤的类型： 基因突变(gene mutation)：基因中DNA序列的变化。也称点突变(point mutatiion)，是组成一个染色体的一个或几个基因发生变化。 不能用光学显微镜直接观察，须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断。目前，可直接分析DNA序列。 染色体畸变(chromosome abrration)：染色体结构的改变。 基因组突变(染色体数目改变)(genomic mutation)：是某一个或几个染色体的结构或染色体的数目发生变化，用光学显微镜可直接进行观察。 三者本质相同，区别是受损程度。 第三节 中药致突变作用的机制及其后果 中药成分作用细胞部位不同，产生不同的突变：诱导基因突变和染色体畸变的主要靶分子为DNA，诱导基因组突变的靶部位常是有丝分裂和减数分裂的成分，如纺锤丝。 一、引起突变的DNA变化 致突变作用的基础是DNA结构的理化性质的改变。DNA的损伤有多种类型。 (一)、碱基损伤 碱基错配、平面大分子嵌入DNA链、 碱基类似物取代、碱基化学结构改变或破坏 (二)DNA链受损 二聚体的形成、DNA加合物形成、 DNA-蛋白质交联物形成 二、引起突变的细胞分裂过程的改变 非整倍体和多倍体是由于染色体分离异常产生，涉及纺锤体、微管蛋白等 与纺锤体有关的机制： 1、与微管蛋白二聚体(构成结合纺锤体的基本成分)：如秋水仙碱 2、与微管上巯基结合：如甲基汞 3、已组装好微管的破坏：如秋水仙碱、灰黄霉素等 4、中心粒移动受阻：如秋水仙碱 5、其他作用：如N2O 三、其他改变 1、DNA复制的高保真性：多种酶类 2、修复：修复过程及其基因与酶 四、突变的后果 靶细胞的类型决定突变对人类健康的影响： 体细胞：影响个体，可能与肿瘤发生有关； 生殖细胞：遗传下一代 孕体体细胞：新生儿的存在或畸形，流产、死胎等 (一)生殖细胞： 1、对机体无影响：如无义突变 2、导致正常人体生化组成的异常：如ABO血型，在特殊情况下，可引起严重后果，如输血。 3、导致遗传易感性的改变 4、导致遗传性疾病 5、致死突变：配子死亡、死胎、自发流产 第四节 机体对致突变作用的影响 DNA可受到自发性化学降解、氧化、非酶甲基以及环境中化学致突变物、辐射等因素的影响，而受到损伤，但遗传物质在所有的物种中均能世代相传。其原因： 1)DNA执行高度保真复制：对复制中的错误能及时纠正，即通过修复而达到高度保真。 2)机体有多种机制修复DNA损伤，以保护亲代DNA链，使其免受化学毒物的作用。 机体修复机制：损伤耐受机制和修复机制 接触化学致突变物≠致突变作用 在个体之间，反应有很大差异 个体对致突变物敏感性差异的原因： 代谢酶的遗传多态性 修复能力差异 宿主因素 细胞处理广泛的DNA损伤有两个过程： 如果损伤是广泛的，细胞发生凋亡； 如果损伤不十分严重，细胞进行多种修复，使NDA回到未损伤状态(无错误修复)或到一个有所改善但仍发生了改变的状态(错误倾向修复)。 大多数修复过程的基本原则是：损伤识别，移除损伤片段，修复DNA合成和连接。 化学致突变模式：损伤-修复-突变 修复功能饱和或能力不足 如肿瘤发生率每年约为1% 吸烟者中患肺癌约有10% 先天性(遗传因素)，即遗传多态性 后天性(生活方式)， 第五节 观察中药致突变作用的基本方法 致