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第 四 章循 环 系 统 药 物 Circulatory System Agents 作用于心脏或血管系统， 改进心脏的功能， 调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。 按药物作用的特点分类 强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 降血脂药 抗血栓药 按作用靶点分类 作用于离子通道 作用受体和有关递质 酶抑制剂 §1. β- 受体阻滞剂 β- Adrenergic Block Agents β- 受体(肾上腺能β受体)亚型： β1 - 受体— 心脏 β2 - 受体— 血管及支气管平滑肌 但发现同一器官可同时存在β1和β2亚型 兴奋和拮抗β- 受体的作用 兴奋 : β1 - 受体—心脏兴奋 β2 - 受体—血管收缩、支气管舒张 拮抗: β1 - 受体—心脏抑制 β2 - 受体—血管舒张、支气管收缩 β- 受体阻滞剂的分类 根据β- 受体阻滞剂对β1和β2 受体亲和力的差异，可分成： 非选择性β- 受体阻滞剂: 盐酸普萘洛尔 选择性β1- 受体阻滞剂：酒石酸美托洛尔 非典型的β- 受体阻滞剂: 拉贝洛尔 β- 受体阻滞剂的研究和开发 二十世纪药学进展的里程碑之一 广泛应用： 心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常 偏头痛、青光眼 一、非选择性β- 受体阻滞剂: 同一剂量对β1和β2 受体产生相似幅度的拮抗作用 拮抗β1 - 受体—心脏抑制 拮抗β2 - 受体—血管收缩、支气管收缩 盐酸普萘洛尔 (propranolol Hydrochloride) 化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-[(1-Methylenthyl)-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride 又名：心得安 结构特点 合成 发现 1948年，发现肾上腺素受体有α和β两种亚型; 1956年前后，Black博士受此启发产生如下设想: 阻断交感神经，以减少心肌耗氧量来达到治疗冠心病的目的; 但当时只有主要作用于血管的α受体阻滞剂 为此，Black博士在1956年~1957年开始了β- 受体阻滞剂的研究; 1957年，美国的Lilly公司合成了二氯特诺（DCI，异丙肾上腺素的衍生物）; 是一个β- 受体阻滞剂 但有较强的内源性拟交感活性 1962年，用碳桥取代两个氯原子，得到芳基乙醇胺类药物丙萘洛尔; 几乎无内源性拟交感活性 但有致癌倾向(动物试验) 进一步在丙萘洛尔的芳基乙醇胺结构中引入一个氧亚甲基( －OCH2 － ) 基团后， 得到芳氧丙醇胺类药物; 在1964 年开发出Propranolol (第一个几乎无内源性拟交感活性、未发现有致癌倾向、至今广泛使用的非选择性β- 受体阻断剂) Propranolol也成为后来研究β- 受体阻断剂的模式药物； 20世纪90年代， Black 博士因而获得诺贝尔奖。 基本结构类型 自发现了Propranolol，合成了数以千计的类似药物: 具有异丙肾上腺素的骨架 阻断β- 受体: 芳氧丙醇胺类﹥芳基乙醇胺类 propranolol Hydrochloride理化性质 1. 性状: Propranolol Hydrochloride为白色结晶性粉末, 无臭，味微甜而后苦。遇光易变质。 溶于水、乙醇、微溶于氯仿，水溶液为弱酸性 2. 盐酸普萘洛尔含有氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物 具有碱性， 与盐酸成盐 一个手性碳，药用外消旋体, 活性 S(-) R(+) 3. 氧化变质: 对热、碱: 稳定 对光: 氧化↑ 对酸: 氨基侧链氧化分解 5. 杂质: α-萘酚 检测: 对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应) 体内代谢 本品→ α-萘酚 → 与葡萄糖醛酸结合 ↘ 侧链 → 氧化(脱氨氧化): α-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸 临床用途 * 非选择性β -R阻断剂 → 心率↓、心肌收缩力↓、传导↓、 循环量↓、心肌耗氧↓ 　　 * 用于心绞痛、窦性心动过速、房扑、 房颤、早博(心律失常)、 高血压 艾司洛尔(Esmolol): 非选择性β- 受体阻滞剂，超短效T1/2=8min。 结构中母核 萘环→苯环 苯环4-取代丙酸甲酯，易被血浆酯酶水解 用