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泛素调节蛋白质降解 ——2004年诺贝尔化学奖成果 主要内容 一、前言 二、泛素-蛋白酶体途径的概述 三、泛素-蛋白酶体途径的组成 四、泛素介导的蛋白质降解过程 五、研究成果的意义 六、问题与展望 一、前言 2004 年诺贝尔化学奖授予了以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(AvramHershko)、和美国加利福尼亚大学的教授欧文·罗斯(IrwinRose）以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解(for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradation)。 蛋白质泛素化研究简史 1975年，Goldstein误将泛素（Ubiquitin)当作胸腺激素而发现。 1977年，Goldknopf和Busch认定组蛋白2A与泛素以异肽键（Isopeptide Bond）结合。 1977年，Goldberg证明人类细胞中存在一可溶的，直接依赖于能量 的非溶酶体类蛋白酶 。 1978年，Ciechanover 和 Hershko发现了APF-1是Goldberg系统中蛋白酶系的必要成分，结果发表在BBRC。 1980年，Ciechanover，Hershko和Rose等人证明了APF-1与当时已被发现的泛素是同一物质 。 1984年，Finley和Varshavsky等发现泛素在细胞周期中的重要性。 1987年，Goldberg和Rechsteiner两个小组几乎同时分离出分子量很大的依赖于ATP并降解泛素化底物的蛋白水解酶。 1988年，Goldberg将这种蛋白水解酶命名为Proteasome（蛋白酶体）。 1997年，Yeh 等小组发现类泛素蛋白SUMO和NEDD8的功能。 2003年，美国FDA批准了用Velcade来治疗多发性骨髓瘤； Velcade 是在Goldberg发明的蛋白酶体抑制剂MG132的基础上研发而成的。 2004年，Ciechanover，Hershko和Rose因发现泛素介导的蛋白质降解共同获得诺贝尔化学奖。 2008年，Darwin等在细菌中发现类泛素化修饰。 蛋白质降解 溶酶体系统 细胞内含有50多种蛋白酶，溶酶体通过吞噬将蛋白质裹入，然后进行水解。溶酶体对蛋白质的水解是非选择性的。 泛素—蛋白酶体系统（UPP） 泛素系统可以选择性的水解蛋白质。该途径要求被降解的目标蛋白首先进行泛素化标记，然后降解。 二、泛素调节的蛋白质降解概述 蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记（蛋白质的泛素化），接着这些泛素化的蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体的活性位点，蛋白质被降解成7~9个氨基酸长度的短肽片段后，从蛋白酶体的另一段被释放。 三、泛素—蛋白酶体途径( upp )的组成 泛素和4 种酶家族:泛素活化酶(E1 ) 、泛素偶连酶(E2)也称泛素载体蛋白、泛素-蛋白连接酶(E3)和蛋白酶体。蛋白的泛素化和去泛素化都需要多种酶介导。 标记工具——泛素 蛋白酶体——细胞的废物处理机器 蛋白酶体被称为“垃圾处理厂”,通常一个人体细胞内大约含有30000 个蛋白酶体, 1979年由Goldberg 等人首先分离出来。蛋白酶体包括两种形式:20S 复合物和26S 复合物,而26S复合物又由20S 复合物和19S 复合物组成,主要负责依赖泛素的蛋白质降解途径。26S 复合物是一种筒状结构 ,活性部位(20S 复合物) 在筒内,能将所有蛋白质降解成含7 个～9 个氨基酸的多肽。 四、泛素介导的蛋白质降解过程 蛋白质去泛素化 五、研究成果的意义 UPP 介导的细胞蛋白降解是一个复杂、 缜密的调控过程。它在细胞周期、基因表达、抗原提呈和蛋白的跨膜定位等方面发挥重要调控作用，尤其是通过降解细胞各通路的抑制因子或激活因子发挥上调或下调作用。 UPP的异常与许多疾病如恶性肿瘤、神经变性疾病、有关。 调节细胞生长周期 细胞的的复制过程涉及很多化 学反应。在人体细胞的复制过程中， 集中于23 对染色体中的60 亿个碱 基对会被复制。普通细胞的有丝分 裂、性细胞的形成和减数分裂都与 泛素有着密切的关系。泛素中一种 由多个亚单位组成的E3 酶，在细 胞分裂过程中作为一个蛋白复合物 APC(anaphase-promoting comples, 促细胞分裂后期复合物)，使细胞脱 离减数分裂期。在细胞有丝分裂和 减数分裂中的染色体分离期，泛素 也发挥重要作用其作用