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无菌制剂的模拟分装概述，一文解决所有问题2016-09-10?蒲公英作者：阿郎??来源：蒲公英注：本文来自蒲公英小一班分享。全文由三部分组成，（一、模拟灌装试验指南征求稿（网传）；二、模拟灌装试验的实例；三、模拟灌装试验的问题讨论（共八个问题）；因内容较多，耐心阅读。无菌制剂的模拟分装概述，当时报这个题目只是为了加强自我学习，还是学到哪写到哪。什么是培养基模拟灌装试验？就是使用培养基作为药品的替代品（Placebo）进行无菌模拟生产，对无菌工艺进行验证。无菌制剂，绝对是高风险中的高风险，无菌保障是第一位，而培养基模拟灌装试验则是保障无菌必须要做的，试验通不过，就不能做无菌产品，这是底限。哪些剂型哪些产品要做培养基模拟灌装试验？一是无菌原料（我没接触过，在此飘过），二是无菌制剂。菌制剂包括无菌分装的粉针剂（青霉素、头孢菌素、非青非头产品）、无菌冻干剂（指除菌过滤产品）、生物制品无菌制剂、非终端灭菌的中药注射剂等，均需要每半年进行一次培养基模拟灌装试验。一、模拟灌装试验指南征求稿最近网上流传SFDA查验中心2016年7月发布了《无菌制剂培养基模拟灌装试验指南》（征求意见稿），大致内容概述如下：1、目的：充分评价药品生产企业的无菌操作水平。2、适用范围：采用无菌生产工艺生产的无菌制剂。3、定义：模拟无菌操作全过程，以评价无菌保证水平。4、原则：模拟试验的前提是GMP合规；首次或变更后需要对无菌生产过程风险点进行事先评估，评估结果在试验方案设计中予以考虑；关注开放操作、人工干预等高风险过程；多产品多规格和显著差异的无菌工艺过程逐一开展模拟试验。5、模拟范围：从第一步无菌操作开始，直至无菌产品完全密封结束。6、方案设计及实施过程：6.1前提条件是，厂房设施、文件、人员更衣及培训、密封性验证等均已完成；6.2方案设计，应重点评估无菌操作的高风险过程，重点考察有人员参与的关健操作，证实无菌操作人员满足无菌生产要求。6.3培养基：一般选广谱的胰酪胨大豆肉汤培养基（TSB），厌氧产品可用硫乙醇酸盐液体培养基（FTM），如为动物来源培养基，需提供无BSE（可传染性海绵脑病）/TSE（疯牛病）证明，也可先植物来源的培养基。6.3.1培养基促生长能力试验，包括白色念珠菌（CMCC98001）、黑曲霉（CMCC98003）、枯草芽孢杆菌（CMCC63501）、金黄色葡萄球菌（CMCC26003）、铜绿假单胞菌（CMCC10104）、生孢梭菌（CMCC64941）六种标准菌株，还应考虑加入环境和无菌检查中发现的微生物，且接种量应控制在?10 CFU??-100CFU/灌装单位，5?天的促生长试验，应证明培养基能够支持微生物的生长。6.3.2培养基配制：应按照培养基生产商提供的配方配制培养基，并考虑降低非无菌培养基中细菌和霉菌生长的风险，以避免微生物生长导致培养基过滤性能降低。6.3.3培养基的除菌与灭菌：除菌过滤，其可靠性是通过专门的除菌过滤挑战实验验证的，无法通过培养基模拟灌装试验的结果证实。湿热灭菌，要避免过度灭菌，可采用湿热灭菌与除菌过滤联合使用的方式，但都应进行促生长性能检查。辐照灭菌，可避免支原体污染风险，常与除菌过滤联合使用。6.4灌装量：灌装量通常应能达到容器体积的1/3～1/2，即可保证产品通过倒置和旋转接触到所有内表面并有足够的氧气支持微生物的生长，以利于对培养基的观察。企业应基于风险评估的原则对所设计的灌装数量、持续时间、模拟方式、预期收率作出合理说明。对大规模生产，即产品的生产批量大于10000?支，最低模拟灌装数量应不低于?10000?支，且不应低于产品实际生产批量的?10%。6.5最差条件的选择（关键点）：应基于风险等级并结合无菌生产工艺、设备装备水平、人员数量和干预等因素来设计模拟试验最差条件。值得注意的是最差条件并不是指人为创造的超出允许范围的生产状况和环境，比如故意做AB级停电的无菌挑战是不能接受的。包括人员：应包括日常参与到无菌生产的全部人员，如生产操作、取样、环境监测和设备设施维护人员，同时应考虑以上人员交叉作业、班次轮换、更衣、夜班疲劳状态等因素。工艺时间：应适当考虑模拟实际生产操作过程中房间、设备、物料消毒或灭菌后放置的最长时间及最长的工艺保留时限等。灌装速度：采用最慢的灌装速度、最大的容器用以模拟最长暴露时间，也可采用最快的灌装速度、最小的容器用以模拟最大操作强度/难度。环境：模拟试验挑战的最差环境应考虑选择单批产品无菌生产周期末端、间歇式生产的空调系统重新开启后或连续生产期间周期性灭菌最长的时间间隔。6.6接下来是“干预”：干预可分为固有的干预和纠正性干预。固有干预是指常规和有计划的无菌操作，如装载胶塞，环境监控，设备安装等；纠正性干预则是指对无菌生产过程的纠正或调整，如生产过程中清除破碎的瓶子，排除卡住的胶塞