群体药物动力学 基本知识.ppt

群体药物动力学及其应用Population Pharmacokinetics and Its Application 卢炜 北京大学药学院 研究群体药物动力学的目的-更加深入完整地了解药物的体内过程 观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响 评估个体间、个体内随机变异性的影响 群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较 一室模型静脉注射 某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关关系: 普通药物动力学表达方法 tij :亚群体i的第j个采样时间 ?BW : V的体重校正因子 Cij :亚群体i的第j个浓度值 Vpop: V的典型值 Ki ,Vi :亚群体i的动力学参数 群体药物动力学表达方法 Kpop Vpop: 参数典型值 Vpopi: 亚群体i的V典型值(当?Vi=0时) ?Ki ?Vi : 参数K和V的个体间变异 ?ij : 亚群体i第j个浓度值的模型误差(个体内/实验间变异) 对药物体内过程可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象 固定效应因素 -个体间差异 随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异 固定效应因素 -可测量,相对稳定 生理学因素 年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(吸烟、饮酒)等 病理学因素 疾病种类、程度、并发症、合并用药等 环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等 固定效应因素对药物体内过程的影响方式 连续性变化因素 -年龄、体重、肝肾功能等 非连续性变化因素 -种族、嗜好、性别等 连续性变化因素(以体重为例) 非连续性变化因素(以剂型为例) 随机效应因素 -难以测量,但符合某种分布特征 个体间随机变异 ? (0, ?2) 个体内/实验间随机变异 ? (0, ? 2) 个体间随机变异因素 ? 对药物体内过程的影响 参数个体间变异的分布特征-正态分布(右图),对数正态分布(左图) 个体间随机变异 ? (0, ?2) Ppopi: 亚群体i的参数典型值 ?ij : 个体间随机变异 Pij: 亚群体i个体j的参数个体值 个体内/实验间随机变异因素 ? 所反映的模型误差 个体内/实验间随机变异 ? (0, ?2) Obsi –观测值 Pred -模型预测值 ? -模型随机误差 误差模型-加合型(左),比例型(中),指数型(右) 药物动力学中的常用研究方法 群体模型的构成 个体间模型 (Inter-Individual) 个体内/实验间模型 (Intra-Individual/Inter-Occasion) 个体内模型(加合型误差) 群体、亚群体与个体的关系 群体药物动力学的特点-NONMEM法 对于富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析 各固定效应影响的统计学评价 个体间/个体内随机效应变异水平的评估 临床各期实验中对于药物动力学/药效动力学相关关系的研究 群体药物动力学的模型化过程 检视数据 基础结构模型的建立 初始结构模型 随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 逆向模型化建立最终模型(p0.005) 最终模型的校验 内部验证 外部验证 群体药物动力学的模型化过程 检视数据 图,表分析剔除异常数据 背景分析验证固定效应因素的代表性 群体药物动力学的模型化过程 基础结构模型的建立 初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理性) (1, 2, 3室模型) 随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 剂型因素与厂家因素校正前(左图)后(右图)的比较 逆向模型化建立最终模型(p0.005) 群体模型的建立 逆向模型化建立最终模型(p0.005) 固定效应校正前(左上)后(右下)参数V2分布特征的变化 群体药物动力学的模型化过程 最终模型的校验 内部验证 数据分割法(大部建模,少数验证) 交错确认法(每次以n-1建模,验证所余1) 刀切法(Jackknife法) 自举法(Bootstrap法) 外部验证 平均绝对误差 标准预测误差 作图法 群体药物动力学的应用 研究目的 实验设计 病人背景信息分析 固定效应因素的背景分析 环孢A原始血药浓度-时间曲线 (部分) 个体间/个体内变异模型 Population PK Model Base Model Statistical Model Residual Random Effect Model