基于配体的药物计算.ppt

Logo Logo Logo Logo Logo Logo Logo Logo Logo Logo Logo 目录 计算机辅助药物设计的理论基础 1 结合自由能的计算 2 基于配体/受体的药物计算 3 药物发现集成平台 4 理论基础 受体与配体 受体（离子通道受体；G-蛋白偶联受体；跨膜激酶活性受体；细胞内受体） 药物-受体作用学说 占领学说；速率学说；诱导契合学说；二态模型；钥匙锁学说 药物-受体相互作用力 共价键；非共价键（静电作用离子键、离子-偶极键、偶极-偶极相互作用；范德华力；疏水作用；氢键；电荷转移作用；螯合作用） 理论计算方法 量子力学（薛定谔的方程） 方法：双原子微分重叠法MNDO；定域轨道微扰构型相互作用法PCILO 分子力学 （立场方法，经典牛顿力学） 构筑力场，力场软件有AMBER;ECEPP;MM4… 不能用于计算电子的特性如电子云密度，HOMO 分子动力学 （牛顿力学） 经典算法：模拟退火算法；模特卡罗方法 结合自由能计算 自由能微扰/热力学积分方法 线性相互作用能方法 打分函数 基于配体/受体的药物计算 基于配体的药物计算 基于受体的药物计算 基于配体的药物计算 定量构效方法关系（QSAR） 2D- QSARhans法，模式识别，电子拓扑法 3D- QSAR分子形状分析MSA；距离几何法DG；比较分子场分析 CoMFA * 4D-QSAR 药效团模型方法 合理药物设计（RDA） Catalyst软件的使用。（商业化） 基于受体的药物计算 重新配体设计 de novo ligand design 常用软件 LUDI;GROW; GRID;GREEN;MCSS(活性位点分析) 分子对接虚拟筛选 docking dock 6.0 * / Autodock /e_index.html FlexX Affinity Dock 具体操作 1 准备受体文件 2 准备配体文件 3 生成负模 准备受体文件 1 准备受体文件 2 准备配体文件 3 生成负模 准备受体文件 1 安装chimera /cgi-bin/chimera-get.py?file=win32/chimera-1.1951-win32.exe 2 在chimera打开受体pdb文件 准备受体文件 2 从复合物中选配体并删除 3 使用 dock prep tool 将受体部分参数补全 4 选择加氢算法，将受体部分加氢并优化的坐标和选择氨基酸残基质子化的状态 5 将受体文件存于mol2格式。 在这里仍然继续运行dock prep模块，在存储之前所有选项选上。 6 删除受体文件所有的氢，并将重原子存为pdb文件 准备配体文件 1 chimera打开受体pdb文件 2 选择并删除文件中除了配体之外的所有信息 3 删除两个配体分子中任意一个留下另一个 4 给配体加氢 5 给体系加电荷， A chimera add charge tool，增加。之后存mol2格式。 B 利用ZINC数据库准备配体文件 使用此数据库自制小分子 生成负模 生成靶蛋白的分子表面 有DMS程序实现 生成负模 输出文件rec.sph用于聚类之后的负模 outsph计算一般的信息 选择一簇负模进行分子对接 A选择最大的负模簇 B 选择某一区域的负模簇 C 自主添加负模球 生成栅格 需要对接打分 showbox与grid 分子对接 刚性配体对接 柔性配体对接 Logo Logo Logo Logo Logo Logo Logo Logo Logo Logo Logo