药物合成合成路线.ppt

药物合成设计最富有挑战性与创新性 1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素 打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑 1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破 探索合成路线设计的理论与策略 研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段 寻找化合物合成的最佳路线 合成设计四大步骤 目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时， 目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子 a-合成子——正离子 ? ，亲电性 Ra a0 a1 a2 a3 d-合成子——负离子 ? ，亲核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子) 反合成子(retrons):反合成分析时 ， 目标分子中宜转化的结构单元 —经典反应为依据的反合成子 实例练习 切割（Disconnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR） 反合成分析手段（一） 切割（Disconnection，简称 dis） 找出反合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应） 反合成分析手段（二） 连接（Connection，简称 con） 条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择） 反合成分析手段（三） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构 反合成分析手段（四） 官能团转换（FGI、FGA、FGR） 官能团转换三种方式 官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion 官能团添加（FGA） Functional Group Addition 官能团除去（FGR） Functional Group Removal （1）官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion （2）官能团添加（ FGA ） Functional Group Addition （3）官能团去除（ FGR ） 合成路线评价 合成路线评价意义 合成树（Synthesis tree） 合成路线短：合成策略巧妙 反应效率高：分子骨架建立 官能团的转化 选择性的控制 条件易控制：中试放大可行 结论 ：合成路线会聚性越高越好 合成路线评价指标（2） 起始原料利用率高、价廉、易得 查起始原料的结构、性质、反应 查起始原料的来源、价格 查找途径：化工原料手册 化学试剂手册 化工原料重要中间体 药物重要中间体 化学文献资料 合成路线评价指标（3） 操作简便、安全性高、三废处理易 无特殊反应条件，易实施（避免超低温、高压） 反应副产物少，易精制（主产物要70%以上） 试剂保存、转移、反应过程安全（少用或不用有毒、易燃、易爆品） 排放的污染物易防护、处理技术成熟、价廉 反合成分析基本原则 对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割、或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C—X键相邻的C—C键优先切割 C —Z键优先切割(酰胺、酯、醚) 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 C—C键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C=C优先切割 饱和碳链添加致活基， 多分支优先添加 第三部分:一基团切断合成设计 醇的合成设计