蛋白质折叠与病毒演化模型.docVIP

蛋白質摺疊與病毒演化模型 文/胡進錕 摘　要 演化許多重要的學術及實用問題有關。本文簡單介紹這方面研究的近況以及筆者與合作者所做的一些工作。介紹的研究工作包括以全原子模型研究蛋白質、以Go模型研究蛋白質演化模型。 由19世紀末至20世紀，物理科學和生物科學都有重要的發展。物理科學的重要發展包括對物質基本結構的瞭解、建立由微觀分子間的交互作用了解宏觀物質性質的理論及計算方法。生物科學的重要發展包括基因、蛋白質、DNA和RNA的發現以及了解它們之間的關係。最近數十年，物理科學所發展的觀念和方法大量用於研究蛋白質、DNA和RNA等生物巨分子的結構與演化。 1971至1976年，筆者在李怡嚴教授指導下在新竹市國立清華大學物理研究所研究基本粒子理論，畢業後至中正理工學院服預官役並開始與石育民、陳文典、曾玄哲等教授用重整群理論(renormalzation group theory)研究相變模型的臨界現象。服完役後，於1978年10月底至加州大學聖地牙哥校區加入馬上庚教授的研究群，以蒙地卡羅模擬法研究自旋玻璃與易行模型(Ising model)並以重整群法研究量子自旋模型。1979年夏天至1981年夏天在緬因州立大學用重整群法研究表面吸附原子之相變並開始研究展透(percolation)模型。1981年9月至1983年8月在多倫多大學研究展透模型和超冷水的模型。1983年9月至中央研究院物理所任職後研究的間題包括發展展透重整群算法、新的蒙地卡羅算法、相變模型之普適尺度函數、非線性動力學、同步現象等問題。1998年起開始用蒙地卡羅法研究蛋白質，2002年起開始用解析方法研究DNA和演化模型。近年來，筆者以一半以上的時間投入生物物理的研究。本文簡單介紹筆者和合作者在一些研究成果。 蛋白質(protein)是組成生物極重要的巨分子，由20種胺基酸(amino acid)靠化學鍵連接成一維的系列。胺基酸的主鏈(main chain)包括一個氮(N)原子和二個碳(C)原子，位於中間的原子(稱為之Cα原子)可接20種不同的側鏈(side chain)，不同的側鏈代表不同的胺基酸。胺基酸系列在生物體內產生後，會在很短的時間(1μs-1s)摺疊成立體結構。而蛋白質的生理功能和它的立體結構有極密切的關係，因此許多科學家想各種辦法決定蛋白質的立體結構。 用實驗方法決定蛋白質立體結構的工具主要有X射線和NMR，這些設備很昂貴，且取得實驗數據後，用數值分析決定蛋白質結構通常也要花很長時間。如果能夠純粹用電腦計算就算出蛋白質的立體結構，那將是很有意義的事，但這是不是可能呢? 根據諾貝爾獎得主Anfinsen[1]的研究，不是特別長的蛋白質，一維系列的資訊就能決定蛋白質的立體結構，而室溫時蛋白質的立體結構就是它在基態或接近基態時的結構，因此許多科學家也想各種辦法由蛋白質一維的資訊計算它的立體結構。常用的計算方法包括分子動力學(molecular dynamics, MD)模擬法和蒙地卡羅(Monte Carlo, MC)模擬法。用MD或MC計算蛋白質低溫(室溫)狀態常碰到的困難，就是蛋白質容易掉入暫穩狀態而不容易再跳出來找到更低的能量狀態。為了克服這個困難，Ulrich H. E.Hansmann和Okamoto[2]首先將多重正則MC(multicanonical MC, MMC)法用於模擬由5個胺基酸組成的Met enkephalin而得到不錯的結果。MMC的特點就是讓分子在能量空間隨機行走，因此它就比較容易走到低能量的狀態。另一種容易找到低能量狀態的方法就是平行調整法(parallel tempering)[3]，即同時L部電腦模擬L種不同溫度蛋白質之動態行為，過一段時間，再以決定不同電腦上之蛋白質是否要交換溫度，然後再重複前述動作，此一方法的優點就是容易在平行電腦上運算。 蛋白質的立體結構和它與周圍水的作用有很密切的關係，處理蛋白質和水的作用也有各種辦法。用MD研究蛋白質的科學家，通常將大量的水分子(如3000個)和蛋白質放在一起用MD模擬它們間的互動情況，另一種方法就是將水當作是連續體，即將蛋白質放在水的連續體內，模擬蛋白質在水作用下的行為；這種方法所需的計算機時間比MD要少很多，但關鍵的問題就是要找出合適的蛋白質與水作用的模型。 以MD模擬蛋白質，極有名的例子就是加州大學舊金山校區Duan和Kollman[4]用Cray T3E(包含256個CPU)計算villin headpiece subdomain (包含36個胺基酸，簡稱HP-36)在3000個水分子中摺疊的情況，他們計算HP-36由無秩序狀態經過大約1μs後達到接近HP-36在室溫(由實驗決定)的立體結構，但兩者仍有明顯的差異。 1998年起，筆者與海耳倫(Shura Hayryan)、Fr