杂质结构-上传教程.ppt

More suggestions! * * * Company Logo 潜在遗传毒性杂质的代表性结构 其中有一类叫做烷基化试剂，如卤代烃、磺酸烷基等相关结构化合物最为常见。 这类物质可能在药物合成过程中用作反应试剂或者是反应产物。 Company Logo 作为药物研发人员必须尽量避免这些遗传毒性杂质的生成；然而，一般情况下不可能做到完全不用这类化合物或者是完全避免这类DNA反应活性杂质的生成。 因此，也应对这些遗传毒性杂质存在的限度进行控制，以使临床受试者或病人在药物使用过程中不会承担明显的风险。 Company Logo EMEA：欧洲药事管理委员会提出了遗传毒性杂质的 “毒理学担忧阈值”（Threshold of toxicological concern，TTC） TTC为化合物不引起明显致癌风险（相当于10-5的终生患癌风险）的一个暴露量。EMEA和美国FDA将每个杂质的这个暴露量设为1.5 μg/人/日，作为药物批准上市的一个可被接受的质控限度。 在临床研究阶段，采用阶段性TTC（Staged TTC） 给药期缩短，则杂质的每日摄入量可相应增加 Company Logo 结构确证 1 2 3 4 测试样品的要求 结构确证研究方案的制订 一般药物的结构确证 参考文献和结构确证用对照品对结构确证的意义及要求 5 药物的名称、结构式及理化常数 Company Logo 结构确证 申报资料中涉及结构确证有两块 1. 9#资料：主药的结构确证 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 常用测试方法：元素分析、UV、IR、NMR、MS、DSC-TGA， X-射线粉末衍射，X-射线单晶衍射 2. 8#资料附件2：杂质的制备及结构解析 IR、NMR、MS Company Logo 结构确证研究的技术指导原则原料药结构确证研究的基本内容 1、研究方案的制订 药物结构千差万别，制备（获得）方法也各不相同，应根据药物的自身结构特征和制备（获得）方法制订出合理、可行的结构确证方案，才能有效地进行药物的结构研究。结构确证的方案应根据药物自身的结构特点制订，以下对不同类型药物的测试方案作一简要概述。 一般药物 采用常规方法，如元素分析（必要时采用高分辨质谱）、UV、IR、NMR、MS、热分析（差热或热重）、粉末X-衍射（XRPD ）等即可确证药物的结构。对于结构比较特殊的药物，也可采用制备衍生物的方法间接证明药物的结构。 对于存在顺反异构的药物，在一般结构确证的基础上，应增加顺反结构的研究。 Company Logo 手性药物： 除进行上述各项化学结构确证和比旋度测定外，还应采用其它有效的方法进行研究。 单一对映体 比旋度测定、手性柱色谱、核磁共振（NMR）、单晶X-衍射（XRSD）以及旋光色散（ORD）、圆二色谱（CD）等 药物分子中含有多个不对称因素 应对其绝对构型、对映体纯度（非对映体纯度）进行相关的研究，并尽可能提供更多的构型确证信息。 立体异构混合物 外消旋体或富集对映体 Company Logo 不含金属元素的有机盐类或复合物 根据结构确证的需要，可提供成盐前后的两套波谱和试验数据。对于某些波谱测定有困难或不易说明药物结构的盐或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合其它试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息。 金属盐类和络合物 在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当手段反映药物中金属元素的种类、存在形式和含量的确证试验。不适于或不能测试金属盐本身的项目，可考虑以成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。 半合成药物 分子中母核的结构为已知并在可提供明确证据证明原分子母核结构在半合成全过程中未发生改变的前提下，适当简化对母核部分结构的确证工作，仅对新引入的基团结构进行确证。 Company Logo 多晶型药物 药物晶型测定常用方法为粉末X-衍射（XRPD）、红外吸收光谱、熔点、热分析、光学显微镜等。 新化学实体的药物 是否存在多种晶型的研究。 已有文献报道存在多晶型的药物 应明确药物晶型的类型和纯度 含有结晶水或结晶溶剂的药物 热分析结合干燥失重、水分或单晶X-衍射（XRSD）等，基本上可以达到对药物中结晶水/溶剂以及吸附水/溶剂进行定性、定量的目的 Company Logo 合成多肽药物 通过氨基酸分析、质谱