6- 药物遗传学-课件.pptVIP

* 钾依赖钠钙交换蛋白6（抗原） SLC6A4--- (5-HTT)。 5-HT是一种重要的神经递质。5-HT转运体(serotonin transporter)对于调节脑的5-HT能神经递质和外周的5-HT的活动起着重要作用。5-HT转运体基因(SLC6A4)定位于染色体17q11.1-12，由于它的功能和在基因组中的位置，SLC6A4基因被认为是一个重要的孤独症候选基因。 * 5-HT转运体抑制剂 * * Genetech公司的herceptin,于1998年在美国被批准上市，其对于体内分泌过量HER-2蛋白的转移性乳腺癌患者特别有效，这类患者大约占乳腺癌患者的25%-30%. * Roche公司1991年提交IND(Investigational New Drug)，1997年完成临床研究，对HER2表达阳性的乳腺癌具有显著疗效，III期临床实验人数少，时间短。进入了FDA审批的快速通道，1998年3月批准新药。 同年9月FDA批准了Roche与Dako诊断公司合作开发的HER2诊断试剂盒HercepTest，这是FDA首次批准的药物－诊断试剂盒组合产品。 * Gleevec是针对非受体型酪氨酸激酶治疗制剂的代表. 靶向ABL蛋白 ABL, 是9号染色体长臂未端c-Abl原癌基因编码的蛋白质，属于非受体型酪氨酸激酶分子， 在慢性髓样白血病（CML）患者，体内9号染色体长臂未端（9q34）的c-Abl原癌基因断裂，与22号染色体长臂未端（22q11）的c-Bcr基因发生融合，形成的易位染色体称费城染色体，费城染色体表达Bcr-Abl融合蛋白。 * 抑制Bcr-Abl融合蛋白的酪氨酸激酶活性，对CML的恶性转化具有关键作用。 根据Bcr-Abl融合蛋白对底物磷酸化过程的结构----活性关系，即激酶催化ATP的磷酸基团转移至底物的过程，针对性地设计用小分子的苯胺喹唑啉类化合物Gleevec取代ATP的位置，从而阻止激酶对底物的磷酸化过程，阻止异常的信号转导途径。 * with KIT-positive GIST * 二、药物基因组学研究进展 1. 药物代谢酶的遗传变异 2. 药物转运体的基因多态性 3. 药物靶分子的遗传变异 1. 药物代谢酶 （Drug-Metabolizing Enzymes） 细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450) 例：CYP2D6 遗传变异 底物：代谢包括多种抗心律失常药、β-受体阻断药、抗高血压药、三环抗抑郁药等，如：异哇胍、金雀花碱、可待因、美沙芬、β-阻滞剂、三环抗抑郁药、氟哌啶醇、氯丙嗪和抗心律失常药物等 。 遗传变异类型：包括基因缺失、基因扩增、点突变在内至少16种。 结果：造成酶活性的改变，有些导致酶活性完全丧失，有些则造成酶活性过强而使药物代谢过快，因此即使使用标准剂量，患者的反应也可能千差万别，有的患者由于不能正常代谢药物而使发生ADR (Adverse Drug Reaction)的风险增大，有的患者则可能由于药物代谢过快而导致治疗失败。 代谢表型：4种，存在种族差异。 CYP2D6 遗传变异 基因缺失、基因扩增、点突变 CYP2D6等位基因形式： CYP2D6*3、*6，核苷酸改变或插入 CYP2D6*4，RNA剪切终止 CYP2D6*10、*17，多态性改变底物亲和力或特异性、影响催化速度 CYP2D6*41，启动子突变降低表达 PM: poor metabolism, 弱代谢型 IM: intermediate metabolism, 中间代谢型 EM: extensive metabolism, 强代谢型 UM: ultrarapid metabolism, 超快代谢型 1. 药物代谢酶的遗传变异 2. 药物转运体的基因多态性 3. 药物靶分子的遗传变异 二、药物基因组学研究进展 舍曲林在体外是神经元强效和特异的5-羟色胺再摄取抑制剂，能导致动物体内5-羟色胺效应的增强，从而产生抗抑郁作用 。 人5-羟色胺转运蛋白（serotonin transporter，5-HTT）是一种钠依赖单胺转运蛋白，位于5-羟色胺（5-HT）能神经元的突触前膜上，其作用是与突触间隙中5-HT结合，并将其转运至神经元的轴突末端。 例 5羟色胺转运蛋白5HTT基因多态性 Variation in promoter sequence 44bp insertion/deletion (L and S alleles) Short SLC6A4 expression (484 bp) Long SLC6A4 expression (528bp) Long/Long Short/Short CGI Response（临床总体印象）评分