螺内酯中杂质的研究与控制.pdfVIP

摘 要 螺内酯是留钾型利尿药，为了提高产品质量，使其顺利进入欧美等高端市场， 对公司生产的螺内酯杂质概况进行了分析研究工作，并进行了生产工艺的优化。 首先，确定有关杂质检测方法，并对检测方法的准确度、精密度、专属性、 检出限、定量限、线性及范围、耐用性等进行验证。 对连续 10 批的螺内酯产品进行有机杂质检测统计，确定了螺内酯产品中有 4 种杂质，其中含量大于 0.10% 的杂质有 3 个。根据 ICH Q3A 杂质研究指南要求以 及国外客户对杂质结构和杂质标准品的要求，对三种杂质进行了结构的鉴定。 通过分离手段从产品中富集纯化得到了杂质，通过进行 MS 以及 NMR 等波谱检 测分析发现：杂质 A 为7α-(乙酰硫基)-17α,21-羟基-3-氧-孕甾-4-烯-21-羧酸, γ-内酯；杂质B 为 7α-(乙酰硫基)-17α-乙氧基甲基-17β-羟基- 3 酮雄甾；杂 质 C 为 7α-(乙酰硫基)-17α-羟基-3-氧-孕甾-1,4-二烯-21-羧酸,γ-内酯。由结 构进而分析了杂质产生机理，发现三个杂质均是中间合成反应的副产物，杂质 A 是在脱酯反应中产生的副产物再经缩合反应后生成的；杂质 B 是在内酯反应中产 生的副产物带入坎利酮中再经缩合反应后生成的；杂质 C 则是脱氢反应中产生的 副产物再经内酯、脱酯及缩合反应后生成。 接下来在工艺优化试验中对杂质 A、C 的控制进行正交试验筛选，对杂质 B 的 工艺进行改进不但使各中间体的质量有了明显的提升，而且杂质 A 、B 、C 含量分 别降低了 0.18%、0.10%和 0.08%，使螺内酯杂质在生产流程中得到定量控制，最 终达到降低螺内酯产品中杂质含量的目的。 关键词：螺内酯、杂质鉴定、脱氢、内酯、坎利酮 ABSTRACT Spironolactone is classified as potassium-retain diuretic drug. Aim to improve product quality thus to promote the product into regulatory markets of European and America more smoothly, the author of this thesis conducts analysis and research on Impurity profile of spironolactone, furthermore optimization to production process as well. First of all, define the analytical method of impurity detection of spironolactone, then the accuracy, precision, specificity, limit of detection, limit of qualification, linearity and range, and robustness of the optimized analytical method are validated. By summarizing impurities testing results of 10 consecutive batches, we identify that four impurities can be detected in spironolactone, three of which are more than 0.10%. To comply with ICH Q3A and customers’ requirements on impurity structure and impurity standards, we perform structure identification of the three impurities. Through se