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捕获致癌凶手 —病毒致癌理论，劳斯(Rous)1966年诺贝尔生理学和医学奖 三、DNA 修复基因（DNA repair gene） Mismatch repair gene：MSH2, MLH1 hereditary nonpolyposis colon cancer （HNPCC） 不能修复DNA复制错误 四、调节细胞凋亡的基因 促进凋亡的基因：bax、bag、bad 抑制凋亡的基因：bcl-2、bcl-x 约85%的滤泡性淋巴瘤病例有t(14;18)(q32;q21)染色体易位，（14q32是Ig重链基因位点，18q21是bcl-2基因位点），导致Bcl-2蛋白的过度表达。 肿瘤发生需要六个因素： Hanahan, D., and Weinberg, R., A. The hallmarks of cancer. Cell, 100:57-70, 2000. 首先发现它与遗传性视网膜母细胞瘤（retinobla-stoma，Rb）的发生相关，是世界上第一个被克隆和完成全序测定的抑癌基因（13q14），928个氨基酸，105kD，又称p-105Rb。 Rb位于细胞核内，是一种核磷蛋白，通过自身磷酸化和去磷酸化调节基因转录 Rb基因 Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature. 1986 Oct 16-22; 323(6089): 643-6. Rb瘤有遗传易感性 Rb+/Rb- Rb-/Rb- Rb+/Rb+ Rb瘤 家族性 散发性 二次打击 难，少见 p53基因 与人类肿瘤相关性研究得最多的一个基因，约50-60%以上的肿瘤p53均突变。 p53是G1/S检查站的分子警察（正常p53，称野生型p53），活性形式为同源四聚体． 显性负调控 N端可以与转录辅助活化因子p300/CBP结合，促进靶基因转录。 ＊p21蛋白基因 ＊GADD45 (growth arrest-and DNA damage-inducible gene 45)基因，产物为DNA修复蛋白 ＊BAX基因，FAS基因 PCNA: Proliferating cell nuclear antigen p53是G1期能否进入 S期的分子警察 复制 DNA损伤 p53 p21 P21-cyclin-CDK复合物 Rb-E2F Rb-P+ E2F 阻滞G1期 修复 无法修复 凋亡 诱导 （P21 CIP1） （Cyclin-CDK活性抑制） 肿瘤转移相关基因 （1） 表达能促进转移的各种因子的基因 多种生长因子（PDGF、表皮生长因子、血管内皮生长因子） 粘附因子（层粘素、整合素） 蛋白酶类（降解基质成分） 移动因子（诱导肿瘤细胞移动所需的伪足形成） 其它肿瘤恶性表型的相关基因 （2）肿瘤细胞的多种耐药基因 自分泌生长因子 无限的复制能力 逃避凋亡 对抑制生长的信号不敏感 血管生成 组织浸润、转移 * * 肿瘤发生的分子机制Molecular Mechanism of Tumor 恶性肿瘤(tumor or cancer)是一种常见病和多发病，也是当今人类死亡的最主要疾病之一。 全世界每年约有690万人因癌症而死亡。 我国每年约有130万人死于癌症。 传染病得到基本控制和步入老龄化国家，心血管疾病死因第一位，肿瘤为第二位，就死亡率而言，肿瘤居各病首位。 老龄化 环境污染 生活节奏、饮食结构的变化 诊断水平提高 肿瘤发病率升高的原因： 新发癌症患者 250万 恶性肿瘤主要是由于细胞增殖、分化、衰老、死亡等方面行为异常和失衡所导致的肿瘤细胞的克隆性生长造成的。 细胞生长失控 高度增殖 低度分化 不死化 浸润、转移 破坏正常组织 功能障碍 营养耗竭 器官衰竭恶液质 死亡 肿瘤细胞的基本特征 肿瘤细胞（tumor cell）：在致瘤因素作用下，基因发生了改变，细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞。 良性肿瘤：生长速度缓慢，和周围的组织边界清晰。 恶性肿瘤（癌症）：生长速度快，具有转移能力。 肿瘤组织由实质和间质两部分组成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。 肿瘤细胞 正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？ 肿瘤细胞 正常细胞 基因异常 外源性因素 内源性因素 化学因素 物理因素 致瘤病毒 霉菌毒素 遗传因素 细胞增殖周期紊乱 失控增殖、低分化 一、癌基因（ oncogene ） 病