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神经营养因子neurotrophic factors(NTFs) 湖北中医药大学 韩永明 hanym575@ All Rights Reserved 一、NTFs的研究历史 ⑴在未发现神经营养因子前，研究人员认为神经元不可再生。 ⑵1934年Hamburger最先在鸡胚上发现靶组织对支配它的神经具有调节作用。 ⑶1948年Bueker将小鼠肉瘤S180接种到3天鸡胚的体腔内，发现感觉和交感链增大20％。 ⑷1952年Levi-Montacin和Hamburger重复上述实验还观察到瘤组织上有了密集的神经支配。由此提出S180瘤细胞产生了一种可扩散的、能刺激神经细胞生长及神经纤维延长的活性物质。 ⑸1959～1960年Levi-Montacin分离纯化出这种可促进神经生长的可溶性蛋白质，并命名为神经生长因子(nerve growth factor, NGF)。 ⑹NGF的发现使人们认识到，在NS的发生过程中，一些能促进神经元发育、生长和维持其活性的细胞因子发挥着重要作用。由此开辟了神经生物学的新领域，并使人们认识到神经元亦具有再生能力。 ⑺1987年，Lichtman提出在神经细胞发育过程中，细胞的生存、生长、迁移、与其他细胞建立功能性联系或在神经再生过程中的轴突的再生长等，均受到一类可溶性化学物质的诱导、调节和控制，并提出了神经营养因子(NTFs)的概念。 ⑻随后，随着生物新技术的发展，又发现了一系列具有神经营养作用的因子，如脑源性神经生长因子(BDNF)、神经营养素-3(NT-3)、神经营养素-4/5(NT-4/5)、神经营养素-6(NT-6)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质源性神经营养因子(GDNF)等。 二、NTFs的概念 NTFs迄今尚无完整而确切的定义。 以往认为NTFs仅是由受神经细胞支配的靶细胞产生，特异地作用于支配神经元，调节其发育中正常死亡过程。然而该观点无法解释在NS发育早期支配神经元与靶细胞之间联系未建立前NTFs的来源，以及神经损伤后重建联系时NTFs的来源。 随着对NTFs的深入研究，现普遍认为NTFs是神经细胞发生中存活、分化的依赖因子，是发育成熟神经元功能的调控因子，也是神经元受损害或病变中保护其存活和促进其再生的必需因子，是一类可溶性多肽因子。具有以下特征：①能够维持神经元存活，促进神经元生长，并调节神经元发育中的正常死亡过程。②不仅来源于靶细胞(靶源性)，也来源于传入神经元及神经鞘细胞(旁分泌)，甚至来源于支配神经元本身(自分泌)。③其作用方式具有多样性和多效性，如一种神经元往往需要多种NTFs，而且对NTFs的需求会随着发育的进展而改变；一种NTFs又可影响多种神经元。④不同的NTFs可以结合同一受体或亚单位。 三、NTFs的分类 名称 分子量(×103) 作者 神经营养素家族 神经生长因子(NGF) 140 Levi-Montalcini R, Hamburger V. 1951(J Exp Zool, 116:321) 脑源性神经营养因子(BDNF) 12 Barde YA, et al. 1982(EMBO J, 1:549) 神经营养素-3(NT-3) 13.6 Hohn A, et al. 1990(Nature, 344:339) 神经营养素-4/5(NT-4/5) 14 Hallbrook F, et al. 1991(Neuron, 6:845) Berkemeiner LR, et al. 1991(Neuron,7:857) 神经营养素-6(NT-6) 15.9 Gotz, et al. 1994(Nature, 372:266) 睫状神经营养因子家族 睫状神经营养因子(CNTF) 20 Adler R, et al. 1979(Science, 204:1434) 胶质源性神经营养因子家族 胶质源性神经营养因子(GDNF) 15～20 Lin LFH, et al. 1993(Science, 260:1130) 根据分子结构同源性大小、基因表达部位、受体类型、信号转导机制等，可将NTFs分为三个家族：神经营养素家族、睫状神经营养因子家族和胶质源性神经营养因子家族。 各家族成员及其发现年代、发现者如下表： 四、NTs家族 ㈠NTs家族成员及其分子结构 NTs家族发现最早，也是研究最深入的一族。 1952年Leci-Montalcini在研究鸡胚的神经发育过程中发现了神经生长因子(NGF)，开辟了神经营养因子这个全新研究领域。 1989年，Barde YA从猪脑中发现了脑源性神经生长因子(BDNF)。1989年Leibrock等分离并克隆了BDNF的cDNA。 1990年，Hohn发现了神经营养素-3(NT-3)。 19