遗传性凝血因子异常(陆道培).docVIP

　　遗传性凝血因子异常 　　概述 　　遗传性凝血酶原缺乏症是一种罕见的凝血因子遗传性缺陷，目前累计病例约55例。本病因功能正常的蛋白质合成降低所引起者又称低凝血酶原血症，而异常蛋白质分子合成引起者称为异常凝血酶原血症。前者交叉反应物质阴性，后者则阳性。目前认为异常凝血酶原血症的病例多于低凝血酶原血症。 　　疾病简介 　　本病极为罕见，是由于凝血酶原的生成受到障碍所致，呈常染色体隐性遗传，阳性家族史较为常见。临床表现以脐带出血为多见，其次为粘膜出血如鼻出血、胃出血、血尿等，亦有皮肤出血点及组织出血，手术后伤口渗血不止。凝血酶原的有效止血浓度在30%～40%。轻型患者的因子浓度约在25%，严重出血的凝血酶原浓度在15%以下。实验检查，凝血酶原时间延长，部分凝血活酶时间延长，血浆凝血酶原促凝活性测定(Ⅱ∶C)降低。治疗以补充新鲜全血，血浆，凝血酶原复合物制剂。 　　病因及发病机制 　　凝血酶原是由肝脏合成的维生素K依赖因子之一(其他有因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C、蛋白S和骨γ-羧基谷氨酸蛋白质)。含579个氨基酸残基的单链糖蛋白，分子量72，000.自N-末端起，有1个Gla区(1-40)，2个环区(41-271)和1个催化区(271-579)。Gla区内含10个r-羧基谷氨酸残基，主要功能为通过结合钙离子与磷脂联结。环区参与其与底物和辅因子间的相互作用，环区2可与FⅤa结合，并含有FⅩa的作用位点组氨酸205～精氨酸220.催化区包括激活区和丝氨酸蛋白酶区。在钙离子、FⅤa和磷脂的参与下，凝血酶原被FⅩa激活。裂解部位为精氨酸271-苏氨酸272，精氨酸320-异亮氨酸321.生成有酶活性的双链结构的凝血酶。凝血酶原单独在精氨酸320处裂解生成一个中间产物，进一步分别在精氨酸284和精氨酸155处裂解生成凝血酶和凝血酶原片段1及凝血酶原片段2.凝血酶由A链和B链经二硫键联结组成，含308个氨基酸残基，分子量36，000.A链含49个氨基酸残基，又称轻链，其功能不明。B链含259个氨基酸残基，又称重链，是酶活性所在的部位，凝血酶原催化区中的丝氨酸蛋白酶即在B链。丝氨酸蛋白酶区具有蛋白酶活性，含识别并裂解底物的部位，酶活性氨基酸为组氨酸363，天门冬氨酸419和丝氨酸525，该区精氨酸382-精氨酸393片段称为阴离子结合部位，是凝血酶原与纤维蛋白原，血栓调节蛋白和水蛭素作用的部位。 　　凝血酶原在凝血机制中起着中心的作用。在激活的因子Ⅴ和由血小板或其他细胞提供的磷脂表面存在的条件下，被激活的因子Ⅹ激活形成凝血酶。凝血酶是一种蛋白水解酶，对多种凝血因子具有水解作用。凝血酶使纤维蛋白原转变成纤维蛋白。另外还具有：⑴诱导血小板聚集;⑵激活ⅩⅢ因子;⑶使纤溶酶原转变成纤溶酶，从而激活纤溶系统;⑷激活由凝血酶激活的纤溶抑制物;⑸激活因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ，生成更多的凝血酶;⑹激活蛋白C系统;⑺刺激伤口愈合。因而凝血酶原缺乏或结构异常使凝血酶导致凝血机制的异常。 　　临床表现 　　本病(低凝血酶原血症和异常凝血酶原血症)呈常染色体隐性遗传，男女患病机会均等，少数病例双亲为近亲婚配。临床表现为程度不同的出血症状，出血倾向的严重性和血浆凝血酶原活性含量呈相关关系。杂合子一般无出血症状，少数患者偶有鼻衄、拔牙后出血略多于正常人等症状。纯合子和双重杂合子患者有较严重的出血倾向。鼻衄、月经过多、皮肤瘀斑、血尿、拔牙后出血、创伤或手术后出血较常见。可发生血肿、脐带出血及关节出血，但少见。 ? 　　鉴别诊断 　　诊断应根据病史包括家族史、临床表现和实验室检查结果，除凝血酶原外的其它维生素K依赖因子均应正常。在诊断本病前，应排除由维生素K缺乏引起的获得性凝血酶原缺乏。肝病、双香豆素类药物以及长期使用抗生素等其他可能导致维生素K缺乏的疾病所引起的凝血酶原缺乏应与本病鉴别。系统性红斑狼疮(SLE)引起的获得性循环抗凝血酶原抗体也需与本病区别，此种抗体和凝血酶原形成的复合物从循环血液中清除快速，可导致获得性低凝血酶原血症，但SLE的其他临床表现和实验室检查与本病鉴别并不困难。 　　疾病检查 　　典型实验室检查结果为PT延长，PTT延长，蛇毒时间延长，但凝血酶时间(TT)正常。PT延长和PTT延长用血清或吸附血浆均不能纠正，用正常新鲜血浆或贮存血浆均能纠正。用特殊的实验进行凝血酶原活性测定(凝血酶原时间二期法)具有诊断意义。纯合子患者FⅡ：C 水平约为正常人水平的2～20%。杂合子患者FⅡ：C为40～75%，其PTT和PT正常。用免疫学方法测定抗原，FⅡ：Ag和FⅡ：C平行明显降低者为低凝血酶原血症，FⅡ：Ag正常或略低而FⅡ：C显著降低者为异常凝血酶原血症 　　遗传性因子V缺乏症 　　疾病概述 　　该病甚少见，为常染色体隐性遗传，往往有近亲婚配史，男女均可发病，部分患者可合并其他