9-2抗结核药物.ppt

1，4-萘二酚结构 --在碱性条件下易氧化成醌 （四）化学性质—还原性 醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。故利福平酸度应在pH 4~6.5范围内。 （四）化学性质—强酸中分解 （五）作用机理 抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP), DDRP的抑制导致细菌RNA起始链的阻断 对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 对G+和G-的DDRP都有较强的抑制作用 （六）构效关系 1． 5， 6，17和19位应存在自由羟基 2．这些基团在一个平面上 对与DDRP结合有十分重要的作用 3．C-17和C-19乙酰物无活性 4．大环的双键被还原后，活性降低 5．将大环打开失去抗菌活性 6．在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。 （六）构效关系 （七）吸收 Rifampin在肠道中被迅速吸收 食物可 干扰 吸收 应空腹 服用 rifampin体内主要代谢是C-21的酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗菌活性，但仅为rifampin的1/8~1/10。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。rifampin的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。它虽然有抗菌活性，但比rifampin低。 rifampin是酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。因此，最初两周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。 因代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。 （八）代谢化学 体内代谢 （九）利福平衍生物 利福定（Rifandin） 利福喷丁（Rifapentine） 抗结核药物的分类 异烟肼的结构 主要内容 * * * 第二节　抗结核药物 Tuberculostatics 世界防治结核病日 一、概述 结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，结核病发生在什么器官，就叫做这一器官的结核病，如发生在肺就叫肺结核（肺痨）；发生在肠就叫肠结核（肠痨）；发生在骨就叫骨结核（骨痨）。由于结核杆菌主要是通过人的呼吸道传播，所以，结核病以肺结核为最多见（约占80%以上） 。除了肺结核外，其他结核病不传染。而对于肺结核来说，也不是所有人感染结核菌都会发病，只有在结核菌侵入后，身体抵抗力降低时才会发病。 结核病既是一种古老的疾病，又是目前全球所面临的一个紧迫的公共卫生和社会问题，是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病。根据世界卫生组织的统计，我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐药结核病流行严重的国家之一。 2012年世界范围内的结核病病例主要集中在东南亚（29%），非洲（27%）和西太平洋（19%）地区，印度和中国的结核病病例占病例总数的26%和12%。全球共有45万病例发展为耐多药结核病，因此死亡的患者达到17万人。 一、概述 德国医学家罗伯特·科赫第一次证明了一种特定的微生物引起一种特定疾病的原因，1882年，分离出结核分支杆菌 有特殊细胞壁的耐酸杆菌，细胞上富有类脂，亲水性高，对醇、酸、碱、某些消毒剂稳定。 抗结核药物是可以抑制结核分枝杆菌的药物，用于治疗和防止该病传播。 一、概述 1.合成抗结核药 乙胺丁醇 对氨基水杨酸 异烟肼 二、分类 链霉素（streptomycin） 卡那霉素（kanamycin） 利福霉素（rifamycins） 卷曲霉素（capreomycin） 紫霉素（viomycin） 环丝氨酸（cycloserin） 二、分类 2.抗结核抗生素 1944年发现，在它发现之前人们对结核病束手无策。 氨基糖苷类 1.异烟肼的发现 氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼 1952年抗结核药物研究的重点为合成具有—NH—CH＝S基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲，由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲，出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且是对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物 。 三、合成抗结核药物 2.异烟肼的衍生物 异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。R1上的氢取代有活性，若有取代基则无活性。R3和R2取代时应保留活性。isoniazid与醛缩合生成腙。常见的isoniazid与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙、葡烟腙、丙酮酸异烟腙钙。其抗结核作用与isoni