第23号：地奥司明片剂供临床医师参阅的药理毒理综述.docVIP

地奥司明片 供临床医师参阅的临床前药理毒理研究及文献的综述 静脉曲张已成为危害人民生命健康的常见疾病，重压、缺少运动、口服避孕药、怀孕、更年期、肥胖、衰老、遗传等因素都可导致静脉曲张。静脉曲张可导致静脉炎的发生，造成下肢溃疡、截肢乃至危及生命，静脉曲张还可导致痔疮的发生，痔疮是由于直肠下端粘膜下和肛管或肛缘皮下的静脉曲张、扩大造成的，是一种常见疾病，其发病率约为总人口的25％～40％mg（1片），对于急性痔疮患者，第1-4天每日两次，每次1350mg（3片），第5-7天每日两次，每次900mg（2片）。在临床使用剂量范围内，患者对本品的耐受性良好，副作用发生率低，使用安全，可长期服用。 一、药效试验（文献资料[1]） 对大鼠爪的诱导肉芽肿试验表明，长期口服每日100mg/kg剂量的地奥司明可大大抑制前列腺素E2在炎症部位的合成，同时也可减少血栓烷B2浓度的增加。对大鼠由缓激肽或局部缺血诱导的提睾肌微脉管高通透性试验表明，在试验前18小时和2小时各服用一次100mg/kg剂量的地奥司明可大大降低提睾肌微脉管的通透性。在链脲菌素诱导的大鼠肾小球微脉管通透性试验中，在注射链脲菌素两天前开始服用每日300mg/kg剂量的地奥司明一直持续5个月，可大大降低尿蛋白浓度，同时血浆肌氨酸酐浓度也有降低。在对麻醉狗胸部淋巴腺流量的干扰试验中，静注地奥司明12.5mg/kg后10分钟内可使淋巴流量比正常情况下高出191%，同时可观察到淋巴管的收缩更加剧烈。药效学试验结果表明地奥司明可抑制局部炎症引起的水肿，降低微脉血管通透性，促进淋巴循环，阻止氧自由基的形成， 是具有高活性的抗静脉曲张药物。 二、一般药理作用（文献资料[2]） 对地奥司明一般药理研究结果表明，地奥司明的作用主要限于静脉循环、淋巴循环及微循环系统，未见对中枢和周围神经系统、呼吸系统、泌尿系统及胃肠道蠕动功能的影响。 三、毒理学 （一）急性毒性（文献资料[3]） 在小鼠、大鼠和灵长类动物口服给药急性毒性试验中，单次口服治疗量35倍和180倍的药物未发现有任何毒性和致死性，由于该药物的超低毒性，未能测得准确的LD50，只能确定该药的LD50大于3000mg/kg。 （二）长期毒性（文献资料[3、4]） 大鼠连续50天口服给药200mg/kg未产生任何毒性或异常，小鼠连续196天口服给药60mg/kg和620 mg/kg也未见产生任何毒性或异常，对小猪连续180天口服给药50mg/kg和250 mg/kg也未产生任何异常或毒性反应。 （三）致突变试验（文献资料[3]） 根据细菌基因突变试验，哺乳动物体外细胞染色体变异试验，真核生物体外基因突变试验，体内染色体诱导裂变损伤试验和DNA修补试验的结果表明，地奥司明无基因毒性。 （四）生殖毒性试验（文献资料[3、4]） 大鼠口服治疗量的37倍量的药物后，其生殖功能未见受到任何损害，也未见产生胚胎毒性和子鼠发育不良。在小鼠母鼠交配后第4至12天给予地奥司明钠盐每天50mg/kg后，与控制组相比，未见子鼠骨架、死亡率及器官发育出现异常，在大鼠母鼠交配后第4至12天给予地奥司明钠盐每天100mg/kg后，与控制组相比，未见每胎产仔数、子鼠骨架及器官发育出现异常。 四、药代动力学试验（文献资料[4、5、6]） 健康志愿者口服本品后，在消化道内吸收迅速，1-2小时后在各器官和血浆中即达到浓度峰值，同时伴随快速的新陈代谢，在各器官中无浓度积累现象，在体内经过肝肠循环，广泛分布于各组织，具有较大的分布容积，血浆中未发现地奥司明原药，但存在地奥司明的脱糖基产物香叶木素，香叶木素于1小时后可达血药浓度峰值，为417ng/ml，2小时后开始缓慢降低，分布容积约62.1L，半衰期约26-43小时。本品代谢主要在胃肠内腔和肝脏内进行，代谢方式与其它黄酮类化合物类似，首先在肠道内进行脱甲氧基化、脱甲基化、羟化反应，再在肝脏内进行氧化和结合反应，代谢产物主要有马尿酸、葡糖醛酸和烷基酚酸。本品以原药和代谢物形式排出，主要通过大便和尿液排泄，在服药后前24小时通过尿液和大便排泄量基本相同，接下来的24小时内主要通过大便排泄，大部分药物在24至48小时内排出体外，清除半衰期为11小时。 五、临床研究 见参考文献[2、4、7]。 综上所述，地奥司明作为一个口服天然黄酮类药物，在治疗静脉曲张、下肢溃疡和痔疮等疾病方面具有独特的疗效，具有服用方便，副作用小，患者耐受性好等优点，不失为一较理想的抗静脉曲张药物，值得在临床上推广使用。 参考文献： [1] Angiology，1994，45(6)， 524-530。 [2] Angiology，1994，45（6），419-4