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　　细胞因子及其基因多态性在精神分裂症中的研究进展论文 宋学勤 赵靖平 吕路线 【关键词】 精神分裂症；细胞因子；基因多态性；生物功能 【关键词】 精神分裂症；细胞因子；基因多态性；生物功能 近年来研究显示精神分裂症与免疫异常有关。细胞因子（Cytokine,CK）则是免疫系统中的关键因子，具有广泛的生物学功能，不仅参与免疫调节，而且对中枢神经系统功能也产生重要影响，参与了机体的多种生理、病理过程。精神分裂症患者促炎细胞因子水平发生改变，导致神经递质代谢的改变，从而影响神经发育，并可能增加精神分裂症过程中的神经变性。 细胞因子的合成及水平为遗传基因所控制［1］.freelorphism)影响个体的细胞因子表达水平，不同个体其细胞因子分泌量差异很大，这种差异并非完全因免疫调节所致，而是由细胞因子基因型变异所决定。本文对细胞因子的生物学功能及基因多态性在精神分裂症中的研究作了综述。 1 白细胞介素(Interleukin,IL) 白细胞介素(IL)最初是指白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，后来发现也可由其他细胞产生，并作用于其他细胞。目前报道的IL已有l8种(IL1~18)，与精神分裂症相关的如IL1、2、3、4、6、8、10、12、15、18等均有报道，但以IL1、6、10等报道较多。 1.1 白细胞介素1(IL1) 1.1.1 IL1的来源及生理功能 IL1是一种前炎性细胞因子，包括三个氨基酸序列高度同源的蛋白质：IL1α、IL1β和IL1Ra。主要由单核/巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞等多种细胞分泌，能激活多种免疫和炎症细胞，具有多方面生物学功能，在调节免疫应答和炎症反应中有重要作用。人体内IL1活性主要由IL1β介导，低浓度的IL1主要在局部起免疫调节作用，而高浓度的IL1表现出类高浓度TNFα相似的生物学活性。在人体内IL1β能通过自分泌或旁分泌刺激其他细胞因子和炎症递质的产生，为T淋巴细胞的活化提供第二信号，促进B细胞的增生、分化，介导免疫球蛋白的分泌，激活补体，增强细胞免疫和体液免疫介导的组织损伤过程。 1.1.2 IL1基因及基因多态性 IL1基因位于人类第2号染色体上的2q12q21位置，包含三个相关联的基因IL1A、IL1β和IL1RN，它们分别编码细胞因子IL1α、IL1β和IL1Ra。其中IL1α和IL1β为效应分子激动剂，而ILlRa为它们的拮抗剂，可以对IL1α和IL1β的活性进行调控。人IL1α和IL1β基因均有7个外显子和6个内含子，第1个外显子编码5`非翻译区，第2、3、4个外显子编码前体蛋白的酶解片段，第5、6、7个外显子编码成熟的ILlα，最后一个外显子还编码3′非翻译区，第2、5个外显子的5′端编码一小段非翻译区，该区在转录后加工时被除去，IL1β基因的第5个外显子还编码一部分前体蛋白。IL1RN基因有6个外显子和5个内含子，前两个外显子分别编码Ⅰ型和Ⅱ型细胞内IL1Ra(icIL1Ra)的前7个和前2l个氨基酸残基，后4个外显子编码5′非翻译区、分泌型IL1Ra的信号肽、成熟IL1Ra和3′非翻译区。 早在1988年Molvip等就报道，脂多糖刺激人单核细胞分泌的IL1、TNF等细胞因子存在着个体差异。最初认为IL1α DNA序列内含子6中含5×46bp串联重复片段，后来Bailly等发现该区域中存在着数目可变串联重复(Variable number of tandem repeat，VNTR)多态性，并证实IL1α 46bp的重复序列中存在SP1，VIRUL增强子和GRE元件［2］。此外ILlα 5`区889处存在着单碱基对多态性，有C→T突变，产生NcoI识别位点。4845处存在单核苷酸多态性。IL1α内含子5中，存在AC二核苷酸重复的微卫星多态性。IL1β基因多态位点位于启动子区-511、-31和外显子5中+3953处，均是由于C→T的替换引起的。在-511和+3953处C等位基因频率较高，为野生型，T等位基因频率较低，为突变型；在-31处恰好相反。 IL1RN内含子2存在数目可变串联重复多态性，共有5个等位基因，包括2~6次的86bp重复，等位基因A1、A2、A3、A4、A5重复次数分别为4次、2次、5次、3次、6次，其中A1和A2出现频率最高。其他出现频率之和不超过5％。此外，IL1RN基因在1731、1821、1868等处存在单核苷酸多态性。 1.1.3 IL1基因多态性与转录 Pociot等用脂多糖刺激单核细胞分析IL1β的TaqⅠ等位基因多态性与IL-1β分泌关系发现，13.4／13.4bp纯合子细胞分泌的IL1β显著高于9.4／13.4kb杂合子细胞，而该杂合子细胞的分泌又显著高于9.4/9.4bp纯合子细胞。进一步分析表明，该多态性