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分子伴侣家族、功能及应用举例【摘要】分子伴侣是一类能够协助其他多肽进行正常折叠、组装 ，转运、降解的蛋白，并在 DNA 的复制、转录、细胞骨架功能，细胞内的信号转导等广泛的领域都发挥着重要的生理作用，其功能异常会导致多种相关的疾病 【关键词】分子伴侣家族；分子伴侣的功能；分子伴侣应用 前言 第一个分子伴侣(moIecu1ar chaperone)――核质蛋 (nucleoplasmin)是Laskey等于1978年在非洲爪蟾(Xenopus laevis)卵的浸出液中发现的。Ellis于l987年在英国(NATURE)杂志上正式提出“molecular chaperone”的概念。分子伴侣(Molecular chaperone)是进化上非常保守的一类蛋白质超家族，广泛分布于各种生物体内，首次以HSP(heat shock protein)形式被鉴定出来。分子伴侣可有效地调控多肽链的正确折叠，从而避免集聚体的形成。事实上，分子伴侣本身并不包含正确折叠所必需的构象信息，只是通过阻止非天然多肽内部或相互间的不正确作用而发挥效能。正确折叠的生物学信息包含在多肽链的氨基酸序列之中 分子伴侣的作用机理 分子伴侣的作用机制实际上就是它如何与靶蛋白识别，结合，又解离的机制。有的分子伴侣具高度专一性，如一些分子内分子伴侣，还有细菌 Pseudomonas cepacia的脂酶，有它自己的“私有分子伴侣”它是由基因LimA编码的，与脂酶的基因LipA 只隔三个碱基，可能是进化过程中发生的基因分裂造成的 分子伴侣作用的第一步是与靶蛋白识别，第二步则是与靶蛋白形成复合物。最流行的一种模型认为分子伴侣常常以多聚体形式而形成中心空洞的结构 2．1 分子伴侣介导线粒体等质膜蛋白跨膜转运 在细胞质中合成的蛋白质必须穿越线粒体膜到达其行使功能的部位。跨膜(translocation)过程是单向进行的。现在知道完全折叠好的蛋白是不能越膜的。Hsp70可以与仍结合在核糖体上的新生肽结合，防止它们过早的折叠而维持下一步能够跨膜的非折叠状态，帮助它们跨膜运输。帮助前体蛋白进入线粒体包括三步： 2．2 分子伴侣调节信息传递通路 越来越多的细胞内信息传递分子被发现与细胞蛋白质折叠机制有关，信息传递分子的折叠、装配、解聚或构象改变决定它们处于活性或非活性状态，因此分子伴侣能调节许多激酶、受体和转录因子的活性 2．3 分子伴侣对复制和转录的调节 分子伴侣可以通过调节蛋白寡聚状态来调节转录因子和 DNA结合蛋白的活性旧。现已知转录因子与靶 DNA结合时会发生重要的构象变化，而分子伴侣无疑在其中扮演重要的角色，它们可在适宜的转录因子一转录因子或转录因子一DNA复合物形成时起开关的作用 ，保证转录因子一转录因子或转录因子一DNA复合物形成于正确的时间和正确的地点，以对信息做出正确的反应 2．4 分子伴侣参与微管形成与修复 近几年研究证实：包括 TCP一1在内的分子伴侣可辅助新合成的肌动蛋白和微管蛋白的折叠。同时发现抗TCP-1抗体阻断微管从中心体的再生。表面上看，似乎是抗 TCP一1抗体抑制了某些蛋白的成熟而阻断微管再生，但许多实验否决了这种可能，首先，蛋白合成抑制剂放线菌酮对微管再生并无影响；其次，充斥着非离子去污剂的细胞仍能从中心体再生微管；最后，只要提供能量，至少在体外 6s微管蛋白可自行组装为微管，也许后者就蕴藏着问题的答案：TCP一1作为分子伴侣辅助微管蛋白的正确折叠与装配。Brown等对中心体的进一步研究发现，细胞热休克反应后中心体的结构、功能的复原依赖分子伴侣Hsp73的水平。微注射抗Hsp73抗体可阻断热休克反应后中心体的重新装配及微管再生，在热休克之前微注射纯Hsp73蛋白则可加快中心体的复原 2．5 分子伴侣介导蛋白质折叠 现已知道帮助新生肽折叠的蛋白至少有三大类：一类是普遍意义的分子伴侣助正确折叠，阻止和修正不正确折叠。另一类是具有酶活力的分子伴侣，又称折叠酶。至今已经发现有2个折叠酶：一个是蛋白质二硫键异构酶；另一个是肽基脯氨酰顺反异构酶，现已证明这两种异构既是酶又是分子伴侣。第三类是分子内分子伴侣，一些研究表明，许多含前导肽(Pro肽)的前体形合成的蛋白质折叠与成熟必须要有Pro肽的存在才能完成。这类前导肽称为分子内分子伴侣 2．6 分子伴侣抗衰老作用 在逐渐衰老的有机体中，蛋白质的氧化程度加剧、信号传导通路网失去原有的严谨结构，大量的蛋白质磷酸化、蛋白质转录后错误折叠。HSP合成增加并通器过影响多肽折叠、展开 、转位及蛋白质复合物的聚合或解聚起作用，保持细胞自稳定防止细胞受损害。因此。HSP可以保护细胞，免受蛋白变性和降解变性蛋白。研究表明分子伴侣的过表达有利于