中药注射剂新药临床研究的统计分析 孙瑞元 241001 安徽芜湖皖南 .ppt

* * 3. 间歇用药与冲击疗法 给药间隔远远大于 t1/2 皮质激素——防止肾上腺皮质萎缩 （二）临床给药方案 4. 给药方案个体化 （individuaization) 根据体质、病情、并发症、疗效、毒副作用 糖皮质激素抗SARS （二）临床给药方案 6 药代学动力的三类参数 1)房室模型参数 C= A×e(-αt)+B×e(-βt) - G×e(-kat)  其中A,B,G,α,β,ka是一级参数  血样  静注: 零时血浓(C0) Ke T1/2 Vd CL AUC  非静注: Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd CL AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2α, T1/2β  尿样  尿排累加曲线,尿排总量,尿排率 2)非线性消除的参数 (也有房室数, 多用一室) 某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“ 其模型是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度 药代特征是: 高血浓时下降慢(恒量消除,t1/2延长) 低血浓时下降快(恒比消除,t1/2稳定)  非线性药代的药物,一旦过量,不易抢救. 因此一类新药的药代规定要做三个剂量 3)非房室模型(统计距)参数 FDA及DFDA规定要报 不受房室数的限制,客观性强,信息量少 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比  MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差  MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.  9 药代学的统计分析与计算1 由C-T数据回归到模型方程 最小二乘方曲线拟合.残差法误差大.只是初值 常用牛顿法,马夸法,单纯形法2 算出九种情况的药代一级参数 房室数(1,2,3室)及权重(W=1,W=1/c,W=1/cc) 3 用AIC值判据进行比较,用F检验分析差异意义 有统计意义时,取 AIC值较小者 无统计意义时,取房室数较少者 4 同时进行统计矩参数的计算5 对大剂量组要做非线性分析, 判断药代特征. 10 药代学的统计分析的实施体会1) 预试验 先做2-3人,取点较多. 确定试验点数,位置及最后取血时间. 全面分析(智能分析)确定房室数,权重 2) 批处理 按合适模型统一计算房室一级参数. 计算统计矩参数 计算所有参数及其均数,标准差. 全部作C-T曲线图及lnC-T曲线图 3) 对特殊参数进行处理 国内三家证明无法检测,可申请暂时免做  参数拟合失败:拟合不出,或参数出负值. 与数值偏离有关.可用自调分析. 参数的离群值在M±2.5 SD 之外者, 可加括号,不参与均数计算.4) 对特殊药浓点进行处理  中间缺失数据: 如凝血,溶血,或测不出 允许说明理由,该点加括号,不用. 尾点不妥或测不出: 按专业及统计学方法处理 离群点:个体间同时间的离群点,不能不用. 曲线中的离群点,用自调分析. 平台假象 滞后现象 尾点反跳现象 双峰现象 (三) 人体药代 1 受试对象  健康志愿者,男女兼有,19-45岁,相差10岁. 体重身长符合标准,必要时可用患病志愿者. 注意观察,取样,监护.饮食的一致性 体重在标准体重±10%,体重指数在20-27. 体重指数 = 体重kg/(身高M)2 避免含醇及含炭酸饮料的干扰2 测定方法  专一性强,灵敏度高,误差小. 注意标准品及内标的来源和纯度 标准曲线,灵敏度,特异性,精密度,  准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性 试验药物应是经药检合格的同批号制剂 体重指