合成化学药物.ppt

* * * * 3.设计阶段 20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令人满意。 物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步,以及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善 。 1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法,成为药物化学发展的新的里程碑. 此外,用计算机辅助研究药物在体内的过程,从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数,体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物,以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成,离子通道的激动剂和阻滞剂的发现,前药原理和软药原理的广泛应用等,都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。 前药原理和软药原理 前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。 如：百浪多息 硬药：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。 软药是本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用。 二、我国药物化学的发展现状 　　自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20％的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。我国大中小规模的化学制药厂4?000余家，可以生产24大类原料药1400余种，制剂4000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。? 化学合成药物研究的现状? 　①科研经费严重不足?医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。?　②?科研人才水平低，创新人才匮乏?大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。 ③合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高?大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。? ④?制剂研制水平低?剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。? 取得的成就 平阳霉素、创新霉素 牛胰岛素 联苯双脂 青蒿素 第三节 药物化学在新药研究与开发中的作用 世界制药工程是一个长盛不衰的朝阳产业。 世界药品研究开发的年费用业已超过400亿美元，比1982年的54亿美元上升了8倍。 在近年上市的新产品种中，抗感染药物、心血管药物、中枢神经系统用药，抗癌药物占主导地位。 一、新药研究与开发的现状 由于发现药物新分子本体的难度越来越大，世界各大制药公司药物研究机构均加大投资力度，借助于高新技术寻找新的药物新分子本体。（2000年60个新药的销售额达到930亿美元） 世界医药市场份额基本被发达国家瓜分。 二、新药研究方法和技术 组合化学与高通量筛选技术 计算机辅助药物分子技术 化学信息学和数据库检索技术 生物技术 合理药物设计 类似化合物结构修饰的新药模仿性创新 天然产物的结构改造 1.组合化学与高通量筛选技术 2.计算机辅助药物分子技术 计算机模拟已经成为继实验、理论之后的第三种研究手段，在科学的各个领域都得到了广泛的应用，并且发展迅速。药物设计与分子模拟也是如此，其总体趋势是计算精度越来越高，与实验结合日趋紧密。近年来，国内药物设计与分子模拟研究工作取得了长足的进展，其中，定量构效关系在药物研究中的应用广泛，已成为药物结构改造的一个有力工具；分子模拟研究发展较快，计算的方法多样化，模拟的时间、空间尺度也越来越接近真实体系，取得了一些水平较高的成果。  3.化学信息学和数据库检索技术 化学信息学:从各种信息资源中提取有用的数据，将数据转化为信息，再将信息转换成有效的知识，以加速新药先导