血小板膜糖蛋白Ⅵ（GPⅥ）的研究进展论文.docVIP

　　血小板膜糖蛋白Ⅵ（GPⅥ）的研究进展论文 【摘要】 血小板膜糖蛋白Ⅵ（ GPⅥ）是血小板表面重要的胶原受体，能介导血小板与胶原的初期黏附，产生信号转导，提高整合蛋白受体亲合力，引起血小板聚集和血栓形成。抑制GPⅥ功能可显著抑制胶原诱导的血小板黏附、聚集和血栓形成，故GPⅥ已成为研制新型抗血小板药物的主要靶点。过去几年中，对血小板和胶原相互作用的研究取得很大进展,本文就GPⅥ的结构，GPⅥ的功能.freelajor receptor for collagen on the platelet surface. It mediates the initial platelet contact bosis. Suppression of GPⅥ function can signicantly inhibit collagen-induced platelet adhesion, aggregation and thrombosis, so GPⅥ has bee a novel target for antiplatelet therapy. ） 接触是形成血栓、修复损伤组织和止血的第一道防线。 在ECM的大分子组成成分中胶原起主要作用,.freeletson等［2］首先报道人GPⅥ克隆为Ⅰ型单链跨膜糖蛋白,属免疫球蛋白超家族成员。GPⅥ基因定位于19号染色体长臂(19q13.4)，含有8个外显子，分子量为62 kD，其cDNA克隆全长1 017 bp,编码319个氨基酸残基和20个氨基酸信号肽，分子结构分为胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区有2个免疫球蛋白样结构域和含多个O糖基化位点的黏蛋白样富含丝／苏氨酸区域，为分子的空间活动提供一定的柔韧度；位于GPⅥ跨膜区19个氨基酸中第3位带正电荷的精氨酸与免疫球蛋白Fc受体γ链跨膜区的天门冬氨酸残基以盐键相连，组成受体复合物；胞内区含51个氨基酸，不含酪氨酸残基，但含有2个独特序列，一是靠近跨膜区富含碱性氨基酸的区域，能与钙调蛋白结合；另一个是位于中部的富含脯氨酸基序，可选择性与Src家族酪氨酸激酶Fyn 和Lyn 的SH3区结合［3］。 GPⅥ的功能 GPⅥ介导血小板与胶原的初期黏附，产生信号转导，提高整合蛋白受体亲合力，引起血小板聚集、释放和血栓形成［4］。 胶原、合成胶原及GPⅥ特异性配体 在人类基因组上，有20余种胶原基因，其中9种被证实表达于血管壁上，纤维胶原Ⅰ、Ⅲ型是血管壁ECM的重要组成成分，而Ⅳ型网状胶原是内皮细胞基底膜的组成形式。血小板可被不溶性纤维胶原激活，可溶性胶原不结合静止状态的血小板，而与另一胶原受体，活化的整合蛋白α2β1结合，它只有转变为纤维胶原时才能激活血小板［5］。胶原含有重复的GPO基序（G，甘氨酸；P，脯氨酸；O，羟脯氨酸），约占Ⅰ、Ⅲ型胶原的10％，是血小板与ECM接触的重要结构形式，也是与GPⅥ免疫球蛋白样结构域的结合基序。胶原相关肽（collagen-related peptide， CRP）是含有串联的GPO基序的人工合成肽段，是GPⅥ的诱导剂。许多蛇毒肽可通过GPⅥ发挥作用，其中C型凝集素convulxin是最早被证实的，它通过使受体丛集诱导血小板活化。 GPⅥ与免疫球蛋白Fc受体γ链复合物 Jarvis等［6］发现，缺乏FcRγ链的血小板对胶原的刺激无反应，提示GPⅥ和FcRγ链以非共价键结合的蛋白复合物是所有类型胶原的关键受体，两者在结构和功能上密切相关。Yoshiki等［7］ 也实验证实，GPⅥ只有和FcRγ链组成异源二聚体，才能与胶原结合，而且只结合不溶性纤维胶原。FcRγ链含有免疫受体酪氨酸活化基序（immuno receptor tyrosine based activation motif， ITAM），是该复合物的信号转导部分。 GPⅥ与信号转导 胶原通过其特异性GPO序列与GPⅥ／FcRγ链受体复合物结合后，使2个GPⅥ复合物交联而活化。GPⅥ胞内富含脯氨酸的基序选择性与Src家族酪氨酸激酶Fyn 和Lyn 的SH3区结合，使FcRγ链的ITAM磷酸化，ITAM磷酸化为Syk家族酪氨酸激酶提供了结合位点，可特异结合在其串联的SH2区而使Syk酪氨酸磷酸化。拥有多个磷酸化位点的Syk底物，接头蛋白LAT和SLP-76等可募集其他信号转导复合体，引发下游许多效应酶包括磷脂酰C－γ2, 小G蛋白和磷脂酰肌醇3激酶等活化，从而使信号转导级联扩大，导致胞内钙离子浓度升高，纤维蛋白原受体活化，细胞骨架重排，最终血小板发生聚集、释放和促凝活性表达。GPⅥ在体内分布有明显的空间限制性,仅分布于巨核细胞和血小板,在其他组织细胞未见表达,被认为是血小板胶原特异的信号转导蛋白。GPⅥ基因剔除小鼠血小板表现出对胶原刺激无反应，但无