制剂处方工艺研究流程与关键项目解读-孙亚洲.pptVIP

---是在已完成全面、充分的文献调研，提交出立项报告和项目研究计划书的基础上，开始进行的实验研究！ ---此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上来就 直奔处方工艺研究而去！！ 但欲速则不达，仍将回到原点！！ 2.1关键项目分析方法的建立及目的 ---兵马未动粮草先行！ （1）需要建立方法的主要项目：有关物质、聚合物、对映异构体、溶出度及含量等。 （2）目的和作用：为各项研究建立“适宜的”评价方法和手段。 * （3）注意事项和存在的问题： 1）前期建立的方法并不一定与最终质量标准中的方法一致。 ---体现药品研发的研究过程变化和发展提高理念。 2）有关物质 ---检测方法建立的原则是筛选出杂质检测能力强的色谱条件并进行有针对性的部分项目方法学验证！ ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质和/或降解产物，故尽可能将已有杂质和潜在杂质有效检出（可以通过获得多批次原料药的粗品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式的样品进行考察），通过前期研究到小试甚至中试样品的各种研究，寻找出哪些是属于制剂的降解产物，对一般的工艺杂质通过建立原料药的内控标准进行控制；再建立针对高毒性杂质及降解产物的制剂有关物质检测方法（可能同前期方法，也可能改为简便的条件）。 * 3）溶出度 ---应该在完成原料药的溶解性、稳定性等试验考察后进行；前期不局限在4条溶出曲线，主要是筛选出具有区分力的溶出度检测条件。 ---如参比制剂易得并较为便宜，可在初期采用参比制剂筛选，小试阶段用自制样品确认（最佳的方式）。如相反，则采用自制小试样品进行筛选研究，参比制剂确认。 4）含量测定 ---在未知数较多的前期研究中，推荐采用专属性高的HPLC等方法测定含量。 5）其它 ---根据原料药和制剂的特性选择需要控制的项目建立方法。 * 2.2 原料药与参比制剂杂质谱对比分析、原料药的精制处理及内控标准的建立 （1）杂质谱的概念、对比的意义及技术要求 1）杂质谱：是指包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等的信息总和。 ---切记：杂质限度不是靠药学来确定的！！只是我们习惯了仿制药的以被仿制品标准或样品杂质情况来制定限度的做法，以为杂质限度是通过药学研究来确定！ 2）杂质谱对比：是对所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。 * 众多研究人员存在的最大误区之一： 不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！！！ ---即分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严格控制，低的可以不一致！！！！！！ * （2）原料药内控标准研究的重点和建立 ---因制剂的有关物质控制水平大幅提高，经常出现与原料药有关物质控制水平“倒挂”现象，因此必须建立原料药的内控标准。 ---对各国药典和进口标准等进行对比研究，筛选出符合本制剂所用原料药杂质分析的最佳条件，对工艺杂质和降解产物等进行控制。 ---制剂企业倒逼原料药企业提高制备水平，但存在很多困难！ （3）原料药的精制处理及法规的非配套性带来的困惑 ---谁来处理？谁有资格处理？ 药审中心支持精制！但现场核查及动态生产考核时认为不合法！ ---原料药厂家处理：不同的剂型可能对杂质的要求不同，精制的工艺也可能不同。是否有改变工艺的嫌疑？未申报批准如何外售？ ---制剂厂家处理：原料药是按品种认证的，有该原料药的GMP车间吗？监管部门会批准用于精制的GMP车间吗？ * 2.3 与制剂性能相关的原料药关键理化特性 （1）理化性质 1）物理性质：显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、吸湿性、溶解性等。 2）化学性质：稳定性等。 ---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关的各项性质”，都会影响制剂的处方和工艺的设计、制备过程和质量，只是严重程度大小而已，不能“厚此薄彼”，但不同项目研究的工作量和难易程度差异极大！ （2）生物药剂学分类 ---主要是针对固体口服制剂。查询得到药物是属于BCSⅠ～Ⅳ的具体分类，会对药物制剂的处方工艺研究和溶出度方法建立、测定结果分析，特别是BE研究具