6-氯-8-烃基-9-芳基嘌呤类化合物的合成.PDF

第２８卷 第７期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．２８Ｉｓｓ．７ ２０１１年７月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｊｕｌｙ２０１１ ６氯８烃基９芳基嘌呤类化合物的合成  陆鸿飞 　张亮泽　武鼎铭　穆维宁　周君涛 （江苏科技大学材料科学与工程学院　镇江２１２００３） 摘　要　以４，６二氯５氨基嘧啶为原料，经Ｎ烃基化反应、缩合反应和氯化反应，合成了一系列未见文献报 １ 道的６氯８烃基９芳基嘌呤衍生物，所有化合物均通过 ＨＮＭＲ、ＭＳ和元素分析确定其结构。研究结果表 明，Ｎ烃基化反应时，芳胺使用盐酸作催化剂，芳基脂肪胺用有机碱三乙胺作催化剂，缩合反应时，多聚磷酸 （ＰＰＡ）用量过多会影响传质效果，影响反应的收率。讨论了微波反应方式对氯化反应的影响。 关键词　嘌呤衍生物，Ｎ烃基化，缩合，氯化，合成 中图分类号：Ｏ６３１　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１１）０７０７４７０６ ＤＯＩ：１０．３７２４／ＳＰ．Ｊ．１０９５．２０１１．００４９６ 嘌呤环是很多生物活性化合物中的关键结构，通过干扰细胞的ＤＮＡ合成和ＤＮＡ合成中需要的嘌 呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成从而抑制了细胞的存活和复制必不可少的代谢途径，以及以 ［１３］ 细胞内的酶、核酸为作用靶而产生细胞毒性 。研究结果表明，嘌呤类化合物优良的生物活性与嘌呤 ［４６］ 环Ｃ２、Ｃ６、Ｃ８和Ｎ９位中以Ｃ—Ｎ键、Ｃ—Ｏ键或Ｃ—Ｃ键形式引入的取代基团有关 。 Ｃ６位取代基团主要通过６氯嘌呤衍生物的Ｎ烃基化反应和烷氧基化反应引入，因此，６氯嘌呤衍 生物是合成嘌呤类核苷药物的关键中间体。Ｃ８位取代基团引入有２种方法：一是直接在嘌呤Ｃ８位进 ［７８］ 行亲电卤化反应，然后通过亲核取代反应引入取代基团 。由于嘌呤环咪唑部分的富电子结构，卤化 反应极为活泼，需要控制反应温度在－７８℃，但同时，富电子结构又会造成亲核取代反应很难发生；二 ［９１１］ 是通过４，６二氯５氨基嘧啶衍生物与醛酮或羧酸衍生物反应 ，为避免反应过程中发生氯的水解，使 用ＰＯＣｌ作为反应溶剂可在一定程度降低水解的程度［１２１４］，但仍然存在收率低、产物复杂难分离、产品 ３ 颜色深，需要大量的剧毒物质ＰＯＣｌ等缺点。本文选择４，６二氯５氨基嘧啶为原料，首先经Ｎ烃基化反 ３ 应、缩合反应得到一系列６羟基８烃基９芳基嘌呤衍生物，再用少量毒性较小的ＰＣｌ作为氯化剂，在 ５ １，２二氯乙烷中，微波作用下，无需柱层析分离合成了一系列６氯８烃基９芳基嘌呤衍生物，合成路线 如Ｓｃｈｅｍｅ１所示。 Ｓｃｈｅｍｅ１　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓｏｆｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔｓ ２０１００８２５收稿，２０１０１１０５修回 江苏省自然科学基金（ＢＫ２００９７２１）、江苏科技大学博士人才（２００８ＣＬ１８１）资助项目 通讯联系人：陆鸿飞，副教授；Ｔｅｌ：０５１１Ｆａｘ：０５１１Ｅｍａｉｌ：ｚｊｌｕｈｆ１９７９＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ；研究方向：有机合成 ７４８