关于放射性药物研究.DOC

三、立论依据(包括科学意义和应用前景，国内外研究概况，主要参考文献目录。纯基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述项目的科学意义；应用基础研究着重结合学科前沿，围绕国民经济和社会发展中的科技问题，论述其研究特色及应用前景) 鍀（99mTc）放射性药物在过去20年里获得很大发展，但研究最多的药物是含[TcO]3+ 、[TcN]2+核心的正五价配合物，对于低氧化态的锝药物则研究较少。这主要由于缺乏合适的反应前体，传统的前体化合物如Tc2(CO)10、Tc(CO)5和Tc(CO)6+需要在高温、高压条件下制备，不宜作为放射性药物的合成。这种局面直到Davison发现正一价锝与单齿异腈配体能形成非常稳定的水溶性有机金属络合物Tc(I)(CNR)6+才被打破。近期Alberto等人报道了在常压条件下制备了[Net4]2[TcX3(CO)3], X为Cl或Br，其中卤离子的配位能力很弱，可被各种溶剂分子所取代。因此通过配体交换反应能较易形成各种正一价的锝羰基配合物。最近，Alberto等人又报道了在生理盐水体系中一步合成了fac-[Tc(OH2)3(CO)3]+络合物。其产率95%, 其中3个H2O分子可被苯胺、CN、S、P、N等配体分子交换。这样就开创了一条极易制备正一价的锝配合物的通道。而且通过这一平台，可以制备各类99mTc(I)标记的放射性药物。这一研究领域发展速度，已成为目前锝药物研究的热点之一。 目前制备的正一价羰基配合物fac-[Tc(OH2)3(CO)3]+在不同程度上既是一种混合配合物，即在Tc(I)的配体中，H2O和CO配体的总数目为6，但比例不同，又是一种异构体混合物，其中包括cis、trans、fac、mer与配体交换后的产物，其情形也相似，因此研究其反应条件，控制产物的组成，是研究羰基锝为核心的药物的重要前提和基础。 已制得的以[99mTc(CO)3(MIBI)3]+为主的混配物，它较目前国内外临床广泛使用的[99mTc (MIBI)6]+为好，目前正在开发成新一代产品，但这以配合物并不像201Tl+那样同时具有再分布的性质。文献表明：99mTc-NOET心肌显像剂其性质虽不如前者好，但具有再分布的性质，因此在[Tc(CO)2(H2O)4]+的基础上，用MIBI和NOET混合配体交换的方法，制备出[99mTc (CO)2(NOET) (MIBI)2]+的新羰基络合物，期望它既具有良好的吸收、滞留量和心/肝比值高的优点，又具有再分布的特点。如能成功，则在99mTc的心肌灌注显像剂的发展中，将会是一个重要的突破。 本项目拟开展一价锝羰基配合物的合成、结构及性质研究，利用量子化学计算方法对羰基锝配合物的结构、性质以及各种新型配体对其性质的影响进行研究，用于指导合成实验。探讨合成羰基锝配合物的反应条件，控制产物组成，研究其生物分布性质，以期分离和筛选出性质更优良的心、脑、肿瘤显像药物。这无疑对研究开发具有自主知识产权的99mTc标记显像剂、提高人类的健康水平具有十分重要的理论意义和实用价值。 参考文献： Alberto R, Schibli R, et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120: 7987. Marmion M E, Macdonald J R, et al., J. Nucl. Med., 2000, 41(suppl): 40P. Alberto R, Schibli R, et al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121: 6076. 蒋燕，刘伯里, 科学通报，2001，46：727-730. Jiang Y, Jia F, Liu BL, Wang XY., J. Labelled. Cpd. Radiopharm., 2001, 44(supp. 1): S585-S587. 王东琪，褚泰伟，王祥云，刘伯里, 核化学与放射化学，2000，22：207-212。 四、研究内容和预期成果(说明项目的具体研究内容和重点解决的关键问题，预期成果和提供的形式。理论成果，应写明在理论上解决哪些科学问题及其科学价值；应用性成果或基础性资料，应写明其应用的可能性及预期效益) 主要研究内容： 1、利用量子化学、量子拓扑学和分子图形学和计算程序（Gaussian98、SAC/CI、HyperChem）研究[99mTc(CO)x(H2O)6-x]+(x=0,1,2,3,4,5,6)等体系，从分子的几何构型、能量、成键特性、电荷分布、静电势等方面，探讨不同配体对其性质的影响，以期指导合成实验。 2、[99mTc(CO)2(NOET)(MIBI)2]+的制备。期望它既具有良好的吸收、滞留和心/肝比高的优点，又具有再分布的特点。 3、在温和条件下Tc2(CO