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蛋白质量控制的方式和机制

蛋白质量控制的方式和机制学院:动物科学技术学院班级:遗传4班姓名:李波学号:2015050509胞内与蛋白质合成相关的信息传递是一个非线性过程,如哺乳动物细胞内mRNA的丰度与蛋白质的表达水平在多数情况下不相关。这是由于遗传信息流动存在三个层次的调控,即转录水平调控、翻译水平调控和翻译后水平调控。这些调控机制对蛋白质的合成和功能化具重要的生物学意义。那么,有调控就意味着有选择,哺乳动物细胞具备清除异常蛋白的机制,即正确合成的蛋白质被利用,错误合成的蛋白质被降解,这也被称为蛋白质质量控制。目前认为选择性降解异常蛋白的主要场所是内质网和线粒体。蛋白质质量控制的重要意义主要体现在两个方面:①它是细胞维持自稳状态的一种选择性分解代谢机制;②失效的蛋白质质量控制是很多疾病的分子病因。这个复杂的调控网络中仍存在众多未解决的问题。作为功能蛋白基础研究的焦点之一,蛋白质质量控制的机制也越来越多地被用于解释与多种人类健康相关的问题,从而成为药物开功能蛋白质研究发的重要基础理论之一。一、分子伴侣和折叠酶内质网为蛋白质折叠提供必要的内环境、大量分子伴侣(molecular chaperon)和与蛋白质修饰相关的折叠酶。分子伴侣是一类能够协助其他多肽进行正常折叠、组装、转运和降解的蛋白质,在真核细胞中,其主要成员是热激蛋白同系物。其中,最值得关注的是Bip/GRP78(Hsp70家族成员)和GPR94(Hsp90家族成员),它们负责与多数转位至内质网腔体的新生蛋白结合。与胞浆不同,内质网腔体为氧化环境,为分泌型和膜蛋白的二硫键形成和稳定所必需,该反应由蛋白质二硫键异构酶(PDI)催化。PDI也被称为折叠酶。(一)水性域和分子伴侣蛋白质的二级结构具有一定的规律性和可预测性。新生肽被分配(targering)到内质网后,具备跨内质网膜进入内质网腔的能力。此时,除了自装配,新生肽可能具有两种命运。第一种命运,如果没有分子伴侣辅助,疏水性氨基酸可以彼此结合介导蛋白质聚集,从而不能形成功能蛋白质,并可能在细胞内形成包裹体。第二种命运,分子伴侣可以瞬时结合疏水性氨基酸,从而阻断蛋白质聚集,在折叠酶催化下,介导蛋白质正确折叠。不仅如此,分子伴侣也通过分子竞争结合作用介导聚集蛋白的解离和进一步正确折叠。分子伴侣与疏水性氨基酸的结合活性也可用于识别变性和错误折叠蛋白。疏水性氨基酸残基具斥水性分子力,它们通常在蛋白质内部,这就保持了蛋白质的低能级状态,从而在稳定三级结构方面起作用。新生蛋白若错误折叠,或在热激(heat shock)状态下,蛋白质的疏水性氨基酸可被暴露。这时,分子伴侣可与之结合并达到识别未折叠蛋白的目的,这也是一种应对应激和蛋白质质量控制的重要机制。(二)蛋白质的二硫键异构酶大多数真核细胞的分泌型蛋白质都具有二硫键,也就是由两个半胱氨酸(S)的巯基基团氧化脱氢后形成SS结构分子键,它是蛋白质正确折叠和实现生物学功能的必要条件之一。在分子伴侣的协助下,新生肽可以免于聚集,在此基础上新生肽可以非常缓慢的自发氧化形成二硫键。显然,这种速率在应激状态下可能无法满足大量蛋白质折叠的需要,因此,需要特异性的酶催化二硫键形成,这种特异性的酶就是蛋白质二硫键异构酶,而且发现其除了催化二硫键形成以外,这种酶还可以介导蛋白质异构化。 PDI主要存在于内质网中,也有少量分布于线粒体和胞浆中,其分子质量约为55kDa,由约500个氨基酸残基组成的5个结构域分别为a、a’、b、b’和c。 PDI的活性可归纳为两个方面:①催化两个半胱氨酸残基的巯基基团的氧化反应,从而形成二硫键;②催化错误折叠的蛋白质异构化以形成正确折叠。 PDI识别错误折叠蛋白的机制与PDI的分子伴侣活性相关。PDI可识别错误折叠蛋白的暴露的疏水性氨基酸残基,并利用b 7结构域与底物蛋白质结合。PDI-蛋白复合体形成后将发生复杂构象变化,并由a和a 7结构域诱导新二硫键形成,从而介导蛋白质异构化。二、内质网的蛋白质质量控制(一)真核细胞的未折叠蛋白应答细胞在包括热、渗透压和细胞外物质等刺激下往往面临细胞内酶活性、离子浓度和信号转导通路等内环境的变化。这种应激状态的直接结果之一就是细胞内蛋白质合成后修饰的异常,从而可能导致未折叠蛋白的增加。若分泌型蛋白和膜蛋白没能在内质网腔体内正确折叠,且呈积累效应,则会引发内质网应激(ERS)。内质网会出现一系列保护性反应以应对ERS,这被称为未折叠蛋白应答(UPR)。UPR启动的首要目的是保护细胞自身,即上调细胞存活基因的表达、减少新生肽的合成,以及增加分子伴侣和折叠酶的产量以促进蛋白质正确折叠,这与肌醇酶一1(Irel)、激活转录因子一6(ATF6)和蛋白激酶RNA样内质网激酶(PERK)3种关键的内质网跨膜蛋白密切相关。此外,UPR将持续激活包括线粒体依赖和非依

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