常染色体显性遗传多囊肾.PPT

多 囊 肾 概 述 多囊肾是是指双侧肾脏发生多个囊肿且进行性长大而导致肾脏结构和功能损害的一种单基因遗传性疾病 按遗传方式分为两型： 常染色体显性遗传型（成人型） 常染色体隐性遗传型（婴儿型） 常染色体显性遗传多囊肾 常染色体显性遗传多囊肾（autosomaldominant polycystic kidney disease,ADPKD)该病发病率为1/500—1/1000,是人类最常见的遗传性肾病,也是人类最常见的威胁生命的单基因疾病；我国目前约有150—300万患者。平均发病年龄为40岁，到60 岁时, 50% 患者进入终末期肾衰。该病已成为仅次于高血压、糖尿病、肾小球肾炎引起人类终末期肾病的第四大疾病。 常染色体隐性遗传多囊肾 常染色体隐性遗传型多囊肾ARPKD 发病率为1/20 000, 多见于婴幼儿, 病情严重, 患儿多在早期死亡。 终末期肾病的主要原因 病理改变 肾脏切面肉眼可见皮质和髓质满布大小不等的囊肿，如一簇葡萄。囊呈球形、圆柱形或梭形，直径0.1至数厘米。 囊壁为上皮细胞常有限局性增生，甚至形成息肉。囊内充满液体，外观清亮至血性不等。即使是晚期病例，囊与囊之间仍可以见到少量正常肾组织。 镜下观察：囊肿来源于肾小管某一节段、或集合管、或肾小囊，并与它们相通。大的囊肿通常有继发性闭锁。囊壁上皮细胞的基底膜增厚，致密度下降。 遗传学背景 ADPKD遵循常染色体显性遗传规律： 1.男女发病机率相等； 遗传学背景 3.不患病的子女不携带囊肿基因，如与无ADPKD的异性婚配，其子女（孙代）不会发病，亦即不会隔代遗传。 目前已知引起多囊肾病的突变基因可能有三个。按发现的先后分别命名为: PKD1 PKD2 PKD3 PKD1定位于第16 号染色体短臂1 区3 带3 亚带。 PKD1 基因长度约52 kb ,含46 个外显子, 目前为止报道的PKD1 基因突变共有81 种,包括错义、无义突变39 种,剪切错误7 种,缺失24 种,插入、重复11 种。 PKD1 转录的mRNA 约14 kb ,编码的蛋白质产物称为多囊蛋白1 (polycystin 1 ,PC1) 。 PC1 是一种分布于细胞膜上的糖蛋白,由4 302 个氨基酸组成,相对分子质量约46 万。PC1 分为N 端细胞外区、跨膜区和C 端的细胞内区三部分。 PC1 在早期后肾发育的输尿管芽上皮的基膜上高度表达。它的主要功能是介导细胞与细胞、细胞与基质的相互作用;促进上皮细胞分化、细胞极性维持;可能有离子钙或钠通道的作用。当配体与PC1 结合后,产生的细胞内信号传至细胞核,抑制胚胎基因转录。当PC1 发生异常,信号不能传至细胞核,胚胎基因转录增强,引起一系列细胞生物学行为改变。 将PKD2 定位于第4 号染色体长臂2 区2 带到2 区3 带(4q22-23) 。PKD2 基因长度68 kb ,由15 个外显子组成,转录的mRNA 约219 kb。 目前已报道的PKD2 基因突变共有41 种,包括错义、无义突变11 种,剪切错误4 种,缺失15种,插入5 种,其他突变6 种。 PKD2 表达产物为多囊蛋白2 (polycystin 2 ,PC2) ,由968 个氨基酸组成,相对分子质量11 万。 PC2 也是一种膜蛋白,与PC1 的不同之外是N 端及C 端均位于细胞质内。PC2 功能是一种Ca2 + 通道。当PC2 功能受损,造成细胞内钙离子动态平衡的紊乱,促进了多囊肾病的发生和发展。 Daoust 等1993 年报道一个法国人与一个加拿大人联姻的ADPKD 家系,这个家系的多囊肾病基因既不与PKD1 也不与PKD2 基因相关, 因而称为PKD3。此型ADPKD 患者临床表现较其余两型均要轻微,该类病人发病率相对较低,所获家系有限,目前尚未定位。近来有研究者对是否存在第三个位点提出了质疑。 PC1、PC2在肾小管上皮细胞上的位置。 分子发病机制 　螺旋区与螺旋区相互作用假说 　二次打击学说 　终止信号假说 PC1 分布于细胞膜表面,与其他相关蛋白( PKDREJ 、suREJ ) 共同构成受体,PC2 分布于内质网,它们通过C 端的螺旋区,发生螺旋区与螺旋区相互作用,共同感知胞外配体,并以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核。因此,两种PC 中的任何一种发生突变,都会导致信号产生及转导通路的异常,从而引起病理改变相同的多囊肾病。 二次打击学说 虽然多囊肾上有许多个囊肿形成,但病理解剖研究发现,肾囊肿仅来源于1 %～5 %的肾单位。 该学说认为,遗传的PKD1 杂合子基因不引起多囊肾病,只有