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维生素D及衍生物治疗银屑病综述 维生素D代谢与受体 1.维生素D的新陈代谢　：维生素D可以通过机体自身合成(皮肤暴露于紫外线时)或通过膳食摄入体内。食物中维生素D主要以两种形式存在:维生素D2和维生素D3。维生素D2主要存在于植物当中,但在日常食用的蔬菜、水果中含量极少;维生素D3则主要存在于肉类食物,尤其是含高脂肪的鱼类。虽然食物中天然存在的维生素D较少,但都可以通过膳食得到补充,如牛奶、谷类等。角质层基底细胞层和棘细胞层中含有大量7-脱氢胆固醇,7-脱氢胆固醇被紫外线照射后形成维生素D3,这个过程很快并在几小时内达到高峰。表皮黑色素通过吸收紫外线可减少维生素D3的产生,这可能是深色皮肤的人产生维生素D3水平较低的原因。所以,如需产生同水平维生素D3,皮肤含有黑色素细胞多的人群相对含有黑色素细胞少的人需较多紫外线照射。无论是食物中获取还是紫外线照射后自身合成的维生素D2和维生素D3都是未活化的激素,需要在肝脏内转变成25(OH)D,即骨化二醇,这是维生素D在体内循环的主要形式[1]。由于血液循环中的25(OH)D很容易被检测,半衰期长达2~3周,因此被认为是体内维生素D水平的最佳指标,可反映身体健康状态[2]。在甲状旁腺激素作用下,25(OH)D在肾脏中羟化成为维生素D的活性形式mdash;1,25(OH)2D,即骨化三醇[3]。 2.维生素D受体(VDR)：　早在80多年前就有口服维生素D治疗银屑病的报道,以后因对高血钙的副作用有顾虑,使这种化合物未能进一步发展。之后,人们发现了维生素D受体(VDR)在多种细胞中表达,如角质细胞、朗格汉斯细胞、单核细胞、T、B淋巴细胞等。因此,维生素D再次引起了人们的关注。VDR介导维生素D的多种生物学功能[4],属于类固醇/甲状腺激素核受体家族成员之一,配体依赖的转录因子,与其它核受体,如维甲酸X受体,结合形成异二聚体。复合物进入细胞核并结合到反应元件的启动序列,引起基因转录,调节细胞增殖分化、免疫调节等过程[5]。VDR作用范围广,具有广泛的临床应用,可用于治疗多种疾病,如继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松、自身免疫系统疾病等。 维生素D对角质形成细胞的作用 表皮角质细胞是机体维生素D的主要来源,同时可以产生活化维生素D所需要的酶,如维生素D-25羟化酶(CYP27A)和25(OH)D-1alpha;-羟化酶(CYP27B1),从而参与维生素D的活化过程。虽然活性维生素D大多在肾脏中产生,但是CYP27B1的表达在角质细胞中明显高于肾脏。角质细胞独特的25(OH)D24-羟化酶(CYP24A)负反馈调节机制,使活性维生素D的合成量少于肾脏。表皮是由角质细胞分化不同阶段的5层细胞组成,维生素D与VDR结合,调节表皮基底层细胞的增殖并促进连续性的分化以形成表皮的上层结构。维生素D可增加细胞外皮蛋白、谷氨酰胺转氨酶、兜甲蛋白、丝聚蛋白等表达,增加角化包膜的形成并抑制增殖[7],这可能与维生素D通过诱导钙受体和磷脂酶C(PLC)增加细胞内钙水平有关,这对促进角质细胞的分化起到关键作用。维生素D在抑制细胞增殖的同时,伴有原癌基因c-myc和细胞周期蛋白D1mRNA水平的降低,以及细胞周期抑制物的增加。VDR缺失或维生素D产生异常(如CYP27B1突变/缺失)可使表皮的分化异常,导致基底层过度增殖。角质细胞的分化需要基因表达的顺序调控,而VDR的特殊作用部分由于与多种调节因子结合,调节因子与影响角质细胞分化的核激素受体结合从而基因组的活性;其中两个辅激活因子复合物参与角质细胞分化的不同阶段,一个是DRIP(维生素D受体相互作用蛋白复合物),角质细胞分化的增殖阶段中VDR主要的结合物;另一个是SRC(类固醇受体辅激活因子),与VDR结合,参与分化第二阶段[9],这些结合是维生素D依赖性的。不同基因对不同VDR/共激活因子复合物反应不同。由此可以猜想,由DRIP转变为SRC结合VDR的过程是角质细胞分化所需基因的顺序连续诱导产生的。分化早期阶段维生素D诱导基因转录产生的角蛋白更依赖于DRIP复合物,而分化后期产生的丝聚蛋白和兜甲蛋白更依赖于SRC复合物[10]。但也有研究发现,VDR可不依赖维生素D作用于角质细胞独立发挥生物学作用。 维生素D对银屑病的免疫调节作用 最初普遍认为银屑病主要是角质细胞增殖异常、炎症细胞浸润皮肤的疾病[12]。在过去十几年,已证明银屑病是免疫介导的系统性炎症疾病[13,14]。研究发现,骨化三醇对单核细胞、巨噬细胞、T细胞、树突状细胞等细胞具有免疫调节作用[15]。维生素D治疗自身免疫病、过敏性、炎症性疾病小鼠模型有效[16]。 1.作用于树突状细胞并参与免疫级联反应　：人们普遍认为,未知的刺激物激活皮肤树突状抗原提呈细胞,这些活化的细胞刺