中药制药化学作业模版-丹参注射液及丹参滴注液.doc

丹参注射液及丹参滴注液 丹参注射液及丹参滴注液是我国目前为止临床应用量最大的中药注射，活血化瘀的功效作用显著，常用于治疗心肌缺血及脑梗塞、脑卒中等疾病。 丹参主要水溶性有效成分有：丹参素、原儿茶醛、丹参酚酸B、丹参酚酸D等，而丹参酮类成分为脂溶性成分，在注射剂中含量几乎没有。 丹酚酸B是由三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成，其结构中的酯键碱水解，伴随着呋喃环的开环，转化生成丹参素、原儿茶醛、丹酚酸D或迷迭香酸。丹酚酸B可能的转化途径见下图。 丹酚酸B碱水解主要产物 丹酚酮脂溶性成分 一、制备工艺 （一）丹参注射液制备工艺 取丹参1500g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至750ml；加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过；滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml混匀冷藏放置，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，加注射用水至1000ml灌封，灭菌，即得。 （二）丹参滴注液制备工艺 取丹参64g，加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16（70℃）的清膏；加乙醇使含醇量达75%，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.06～1.08（78℃）的清膏，调节pH值至9，加热煮沸1小时，调节pH值至6（碱加热），加乙醇使含醇量达85%，搅匀，冷藏24小时，滤过；回收乙醇，浓缩至相对密度为1.11～1.13（78℃）的清膏，加水稀释，调节pH值至3（酸沉），冷藏72小时，滤过。滤液加0.1%的活性炭，加热煮沸15分钟（炭吸附），滤过，滤液备用。取葡萄糖50g，加入煮沸的注射用水中，使成50%～60%的浓溶液，加盐酸适量，同时加入0.1%的活性炭，混匀，加热煮沸15分钟，趁热滤过脱炭，滤液与上述丹参滤液合并，调节pH值至5～6，加注射用水至规定量，滤过，精滤，超滤，灌封，灭菌，即得。 二、工艺分析 （一）提取 注射液：取丹参1500g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时,合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至750ml； 滴注液：取丹参64g，加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16（70℃）的清膏； 丹参中酚酸类成分是注射液中的主要成分，此类成分的水溶性大，活性强。而丹参酮类成分因存在邻二醌的结构，色泽深，成分不稳定，水溶性差，不利于注射剂的成型与稳定，因此制剂生产采用水提取的方法。 丹参酚酸类成分不稳定，特别是丹参酚酸B在水煎煮的过程中，部分转化成丹参素及原儿茶醛，因此，常常出现丹参素及原儿茶醛成分提取率超过100%的情况。 丹参酚酸类成分含有羧基及多酚羟基，在水煎液以盐的形式存在，研究表明，丹参酚酸B等多以镁盐存在，成盐状态加速提取过程中丹参酚酸B等成分的不断转变。 丹参注射液及滴注液提取生产时，一般用注射用水提取，避免水中无机盐离子的带入形成更为复杂的盐类，从而进一步影响成分转变。 水煎煮提取的药液，含有杂质较多，如多糖、蛋白、多肽、氨基酸、鞣质等；还含有小分子糖类，其中四糖水苏糖为主，其它还含有单糖、双糖如果糖、葡萄糖等，含很少量三糖。单糖及寡糖是丹参水提液中固含物的主要成分，其它大分子杂质与水溶性有效成分也占有固含物的一定比例。 药液浓缩过程中，丹参注射液以丹参酚酸B为目标有效成分，应该控制减压条件，在较低温度下进行药液浓缩，以减少丹参酚酸B转变。丹参滴注液以丹参素、原儿茶醛为目标有效成分，可以在稍高的温度下回收浓缩，加速成分转化。 （二）醇沉工艺 注射液：加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过；滤液回收乙醇； 滴注液：加乙醇使含醇量达75%，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，……，加乙醇使含醇量达85%，搅匀，冷藏24小时，滤过；回收乙醇； 二种注射液均采用二级醇沉工艺，第一次为75％，第二次为85％乙醇浓度进行醇沉。在醇沉工艺中，要注意以下环节：1）浓缩药液的相对密度对醇沉工艺效果有明显影响，因为浓缩程度不同（密度越大时影响越大），成分存在状态不同，相同醇浓度醇沉所得到的成分组成有所差异，且醇溶液中固含物量也相差较大；2）醇沉过程注意醇沉操作过程控制，避免局部醇浓度过高引起快速沉淀凝聚导致药物成分损失；3）醇浓度递增法（75%、85%）二级醇沉效果一次醇沉，会使有效成分转移率，杂质含量更低，因为药液浓缩状态不同，沉淀效果不同。4）一般认为75%至85%的乙醇浓度醇沉去除的是大分子杂质，实际上溶液中以盐形式存在的多肽、氨基酸等绝大部分被醇沉淀去除，而且分子偏大的多酚酸盐也会沉淀损失，如丹参酚酸B（有些在生产过程中调pH值，pH值越高则损失越大）