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生物信息学 生物信息学 第三章 序列比对 Ⅱ 本章内容提要 本章内容提要 第一节：双序列比对算法的介绍 Dot matrix 动态规划算法 (Needleman-Wunsch, Smith-Waterman算法) FASTA和BLAST算法 第二节：打分矩阵及其含义 第三节：多序列比对 第二节打分矩阵及其含义 第二节打分矩阵及其含义 1，计分方法 2 ，Dayhoff: PAM系列矩阵 3，Henikoff: BLOSUM系列矩阵 1，计分方法 1，计分方法 匹配计分： UM矩阵(Unitary matrix) 相同的氨基酸记1分，否则记0分。 BLAST中核酸比对 结构域性质计分： SGM矩阵(Structure-Genetic Matrix) 主要根据氨基酸的结构和化学性质的相似程度 来记分(如D和E，S和T ，V和I有很高的相似性) ，同 时还考虑密码子之间相互转换的难易程度。 可观测变换计分： PAM矩阵 (Point Accepted Mutation) BLOSUM矩阵 (BLOcks SUbstitution Matrix) 2，PAM系列矩阵 2，PAM系列矩阵 Margaret Dayhoff, 1978; 通过对物种进化的研究，根据一种氨基酸被 另一种氨基酸替代的频度而提出的，最常用 的是PAM250; 假设，蛋白质序列各部位进化的速率是均等 的；氨基酸变化频率不随进化时间改变，短 期进化历史内观察到的置换可以推广到较长 的历史。 Accepted point mutation (PAM): 可接受 的点突变，氨基酸的改变不显著影响蛋白质 的功能； PAM矩阵 PAM矩阵 71个蛋白质家族的1572种变化； 序列相似性 85% ； 功能同源的蛋白质 通过中性进化，引入 可接受的点突变；  进化模型： A. 基本假设：中性进化，Kimura,1968; B. 进化的对称性: A-B = B-A; C. 扩展性：通过对较短时间内氨基酸替代关系 的计算来计算较长时间的氨基酸替代关系； PAM1矩阵 PAM1矩阵 两个蛋白质序列的~1%氨基酸发生变化； 定义进化时间以氨基酸的变异比例为准， 而不是时间；因为各个蛋白质家族进化的速 度并不相等； PAM2 = PAM1*PAM1 PAM3 = (PAM1)3 PAM250= (PAM1)250 PAMn矩阵的构建 PAMn矩阵的构建  选取多个家族的相似性85%的保守序列；  根据匹配计分进行多重比对(不含空位) ；  以比对结果构建进化树，反映氨基酸替换关系 ；  计算每种氨基酸转换成其它氨基酸的次数；  计算每种氨基酸突变率；  计算每对氨基酸突变率，得到突变概率矩阵， 将此矩阵自乘n次；  将突变概率矩阵转化为PAMn矩阵。 Step 1: 统计氨基酸的替代 1. 对于同一个group内的蛋白质序列，统 计氨基酸出现的频率，以及替换的个数； fFY = 6 f = 1 FH fYF = 9 对20种氨基酸做类似统计 f 不一定等于f ij ji Step2: 计算i-j的相对突