GLP1与DPP4对比.ppt

1986年，诺克教授（Nauck）等人研究发现，口服和静脉注射葡萄糖后，尽管所达到的血浆葡萄糖水平相似，但是口服葡萄耐量试验所产生的胰岛素水平比静脉推入葡萄糖后得到明显增高。因此推测肠道内某种因素也对胰岛素分泌产生了影响，而不仅仅是血糖的直接作用。这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”，即进食引起肠促胰素分泌，进而刺激胰岛素分泌，从而降低血糖。随着细胞和分子生物学的发展，肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开。 * 虽然人体内都会产生肠促胰素效应，但糖尿病患者与健康人群的表现是却是不同的。 左图是正常人口服葡萄糖或静脉推注葡萄糖得到的胰岛素反应，两条完全不同的曲线显示出体内的肠促胰素效应。而与健康人不同，右图的2型糖尿病患者中的口服葡萄糖后的胰岛素分泌的能力明显下降，对于2型糖尿病患者而言，证明其肠促胰素的效应明显减弱。 那接下来我们就来看一下，2型糖尿病患者餐后GLP-1水平的变化情况。 图中显示，自进餐后的4小时内，2型糖尿病患者的餐后GLP-1浓度比糖耐量正常的人低，差别有统计学意义(p.05)。该研究结果提示，2型糖尿病患者的糖耐量减低可能是由于GLP-1分泌的能力下降造成。 * 既然2型糖尿病患者的GLP-1分泌是不足的，那么是否可以有药物来补足体内的GLP-1呢？目前，GLP-1 相关的药物有两种治疗机制，一种是直接增加GLP-1的水平，即GLP-1受体激动剂；另一种是抑制DPP-4酶的活性，即DPP-4抑制剂；那么我们接下来看一下，基于这两种不同的治疗机制所产生的效果上的差异。 * 由于2型糖尿病患者GLP-1分泌不同程度的受损或反应性下降，所以需要补充GLP-1来改善对血糖的调节。GLP-1受体激动剂与DPP4抑制剂从两个不同的角度来补充T2DM体内的GLP-1水平。二者的区别主要是提升GLP-1达到的浓度不一样。 利拉鲁肽可提升GLP-1达到药理浓度，约60－90pmol/L；西格列汀作为DPP4酶抑制剂仅起到减少体内现存的GLP-1降解的作用，因2型糖尿病患者本身GLP-1分泌量减少，那么西格列汀提升GLP-1浓度的能力有限，仅能在生理水平范围内有所提升，GLP-1浓度上升的空间有限，即使用进餐的方法刺激，但依然未发现GLP-1浓度有显著的提升，餐后的GLP-1浓度依然30pmol/L。 * 那么生理浓度和药理浓度的GLP-1水平对于2型糖尿病患者有什么不同的作用呢？ 图中研究分析表明在15mmol高糖钳夹下输注不同浓度的GLP-1情况下所观察到的胰岛素反应的不同，以健康对照者为参照。在输注生理浓度的GLP-1 0.5pmol/kg/min时，2型糖尿病患者虽然提升GLP-1浓度至接近健康受试者体内的GLP-1浓度，但是胰岛素反应不同，2型糖尿病患者胰岛素分泌能力明显低于健康者。而在输注以达到药理水平的较高浓度GLP-1 1pmol/kg/min时，观察到2型糖尿病患者其胰岛素分泌明显增强，且与健康受试者相似。以上现象说明，只有输注药理浓度GLP-1才能发挥更好的降糖效果。 基于上述两种治疗机制，当前在中国上市的基于肠促胰素治疗的药物中，主要有两类，一类是GLP-1受体激动剂，目前上市的有基于Exendin－4的艾塞那肽和人GLP-1类似物利拉鲁肽；另一类是DPP-4抑制剂，此类代表性的药物上市的目前有西格列汀、维格列汀、沙格列汀。 在了解了肠促胰素治疗的药物分类及特点之后，我们再一起来看一下GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂在临床上有哪些区别。 * 目前上市的基于肠促胰素的产品中，头对头的临床试验只有利拉鲁肽与西格列汀的比较，简称LIRA-DPP-4i研究。其为随机、开放研究，包含欧洲、加拿大、美国等在内的11个国家总共665人。该研究分三阶段完成：分别为主体26周、延长阶段1和2组成，总共结束时为78周研究。主体研究分为三组，分别为与二甲双胍联用的1.8mg利拉鲁肽、1.2mg利拉鲁肽一天一次皮下注射以及100mg口服一天一次的西格列汀组。利拉鲁肽组的剂量调整均从0.6mg起始，隔一周后增加0.6mg剂量。其后第一个阶段的26周延长阶段研究按照主体的研究方案继续进行。 * 在主体试验和第一延长阶段结束时，与西格列汀相比，利拉鲁肽可更持久而显著的降低HbA1c，在试验中可观察到2个剂量组的利拉鲁肽在12周内快速降低HbA1c并维持到52周，1.8mg组较1.2mg组降低更显著，分别降低了1.5%和1.3%，而西格列汀组仅下降了0.9%。 而且，无论是基于哪种基线的HbA1c水平，利拉鲁肽都较西格列汀更有效的降低HbA1c，基线越高，降幅越显著。即便是HbA1c基线水平小于7.5，使用利拉鲁肽1.8mg也可以有效降低，使其达标 * 除了有效降低HbA1c以外，研究结果还发现两种药物应用起来均较安全，