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光敏剂在癌症诊断及治疗中探究新进展?摘 要 光敏剂在特定波长的光照射下，产生荧光和单线态氧，已广泛应用于癌症的诊断和治疗。当前的研究热点是如何提高光敏剂的肿瘤选择性，尤其是光敏剂的靶向输送和特异性激活两方面。本文系统评述了提高光敏剂肿瘤选择性的方法及其在癌症诊断和治疗中的应用。引用文献56篇 关键词 光敏剂； 荧光； 单线态氧； 肿瘤选择性； 光动力学治疗；评述? 1 引 言? 光动力学治疗（Photodynamic therapy, PDT）是一种新兴的治疗癌症的方法。对比于传统疗法，PDT具有以下优点：对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性；毒性低，安全，副作用小；冷光化学反应，不影响其他治疗，与手术、放疗和化疗等疗法相辅相成；可重复用药，无药物耐受性；治疗时间短，?48～72 h即可发挥作用??[1]??。PDT包含3个可变参数: 光敏剂、光源及组织中的分子态氧, 三者缺一不可。光敏剂能够吸收特定波长的光的能量并传递给周围的氧分子，产生化学性质很活泼的单线态氧，单线态氧可以与生物大分子发生作用，破坏细胞和细胞器的结构与功能，从而杀伤癌细胞，达到治疗肿瘤的目的??[2]?。光敏剂的光敏作用机理见图解1??[3]?。临床上，PDT已经应用于肺癌、皮肤癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌等多种癌症的治疗，并取得了较好的治疗效果??[4,5]?。? [TS（][HT5”SS]图解1 光敏剂的光敏作用示意图: （a）吸收，（b） 系间窜跃，（c） 能量转移??[3]?? Scheme 1 Photophysical pathway for photodynamic therapy （PDT） process:? （a） absorption, （b） intersystem crossing, （c） energy transfer??[3]?[HT][TS）] 光敏剂不仅能够产生单线态氧，而且还能产生荧光。通过光敏剂的荧光可以监测光敏剂在组织中的分布与摄取量，可有效区分正常组织和病变组织，从而对癌症进行诊断分析。光敏剂产生的近红外荧光还可以用于活体成像。此外，光敏剂的荧光成像可与磁共振成像等其它成像模式相结合，对病变组织进行更准确、更全面的诊断分析??[6,7]?。光敏剂产生的单线态氧可以杀死癌细胞，并经由其荧光的变化实时评估PDT的治疗效果??[1,8]?。? 目前，PDT中面临的困难主要是光敏剂的非特异性定位及非特异性激活。光敏剂非特异性的定位及非特异性激活通常会导致对正常组织非预期的毒性，不能取得理想的治疗效果。通过改变光敏剂的结构（亲水性、疏水性、电荷以及输送策略等），可提高光敏剂在离体靶向组织内的积聚，但在活体中仍未取得理想的结果??[9,10]?。因此, 近年的研究多着重于提高光敏剂的肿瘤选择性，尤其是光敏剂的靶向输送和特异性激活两方面：（1）将光敏剂靶向输送到肿瘤组织（如纳米颗粒、抗体、核酸适体、肽链等）；（2）靶分子特异性激活光敏剂（如蛋白酶、核酸、环境等），在无靶分子存在的情况下，光敏剂不产生荧光和单线态氧；在靶分子存在的情况下，光敏剂的荧光和单线态氧被激活。? 2 光敏剂的靶向输送和特异性激活? 2.1 光敏剂的靶向输送? 2.1.1 光免疫治疗 光敏剂可以与某些单克隆抗体或配体耦联形成光敏剂免疫共轭物（Photoimmunoconjugate, PIC），PIC能靶向于病变组织中高表达的蛋白质，如酶和受体。Hasan等??[11]?将光敏剂Ce6与表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的单克隆抗体C225耦联，作为诊断和治疗疾病的平台。2005年，该课题组??[12]?将另一种光敏剂BPD与C255耦联，将光敏剂靶向输送到EGFR过表达的卵巢癌细胞，并杀死癌细胞。2008年，他们??[13]?又发展了一种新型PIC，并成功对血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）进行实时成像。表1为常用的光敏剂及其分子结构 2.1.2 核酸适体 核酸适体（Aptamer）是一系列单链核酸分子，可与靶分子特异性结合。核酸适体如同抗体一样，对可结合的配体有严格的识别能力和高度的亲和力??[14]?，而且合成简单，廉价，稳定性好，常作为抗体的替代品，在生物传感器、新药开发以及纳米技术等方面有着广泛的用途。Mallikaratchy等??[15]?充分利用核酸适体的特异性识别功能，将光敏剂分子与靶向于癌细胞的核酸适体相连，用于癌细胞的诊断及治疗。一方面，由于核酸适体对癌细胞的靶向识别功能，提高了光敏剂的肿瘤选择性；另一方面，由于带负电荷的核酸适体分子的存在，