内质网关联降解通路对神经退行性疾病致病蛋白的降解调控.pdfVIP

摘要 摘要 许多神经退行性疾病如老年性痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、多聚 谷胺酰胺病、朊蛋白病和家族性神经抑丝酶包涵体脑病的核心病理特征是由错误 折叠的致病蛋白异常积聚而导致的聚集，致病蛋白突变后因蛋白构像的改变而导 致错误折叠。这些蛋自的聚集体常与泛素、分子伴侣和蛋白酶体的亚单位结合在 一起。肌萎缩侧索硬化症(ALS)的发病与铜锌过氧化物歧化酶SODl的基因突 白为ataxin．3。这两种致病蛋白对神经元有毒性作用，在病人脑中都是错误折叠 且形成聚集体。近期有文献报道这两个疾病相关蛋白都与内质网有关联，参与调 控内质网相关降解通路。它们在内质网上的异常积聚可导致内质网应激。 内质网关联降解通路是真核细胞中极为重要的一个蛋白质量控制系统，负责 清除错误折叠的内质网内蛋白。许多未正确装配或错误折叠的蛋白都会在内质网 内大量沉积，于是被选择成为内质网关联降解通路的底物由内质网经泛素蛋白酶 体系统降解。底物蛋白的泛素化是这条通路中必不可少的环节，而泛素化的实现 依赖于泛素连接酶(E3)。至今已有至少五种E3s被发现与内质网关联降解通路 有关，其中两个研究得最多的是：gp78和Hrdl。和其它的内质网相关E3相似， finger型的活性结构域，此结构域暴露 gp78是一个内质网跨膜蛋白，含有RING 在细胞质环境中，可催化底物蛋白的泛素化。 本论文主要探索了内质网关联降解通路对ALS及SCA3／MJD这两种疾病的 结合，过表达gp78可以促进这两个蛋白的泛素化及降解，而沉默gp78的表达可 转染细胞中，以及在ALS发病鼠中，都有表达的上调。最后，我们观察到gp78 通过这种对SODl的降解调控，可以减缓突变体SODl的聚集并保护细胞免受这 种由SODl聚集体引起的细胞死亡。 由此可以看出，gp78可以调控SODl和ataxin．3经内质网关联降解通路降解， 动物实验结果提示这种降解调控作用可能参与了ALS和SCA3／MJD的发病过 程。 关键词：神经退行性疾病，肌萎缩侧索硬化症，铜锌过氧化物歧化酶，脊髓小脑 共济失调ⅡI型／马查多．约瑟夫病，ataxin．3，内质网关联降解通路，gp78 ABSTRACT ABSTRACT Thehallmark of asAlzheimer’Sdisease manyneurodegenerativedisorders，such lateral (AD)，Parkinson’Sdisease(PD)，amyotrophic and diseases diseasesandfamilial with inclusion prion neuroserpin encephalopathy theintracellular formedtheaccumulationof bodies(FENIB)，is aggregatesby aberrantmisfoldeddisease ofthese alterthe proteins．Mutationsproteinsmay conformationandresultintheir misfolded misfolding．Furthermore，theseproteins Callform whichare withmolecular aggregateshighlyubiqui