第6章抗过敏药物和消化系统的药物(61-3魏嵚).docVIP

第6章 抗过敏药物和消化系统的药物 (Drugs for Allergy Gastrointestinal Diseases)过敏Allergy) 是特异性免疫反应，对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原剌激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的免疫损伤性反应，也称超敏反应或变态反应。人们对过敏性疾病及其药物的研究经历了一个漫长的过程。1565年，莱昂纳多·博塔罗 (Leonardo Bottaro) 最早记录了枯草热病例，将其称为玫瑰热。直到1903年，德国医生威廉·邓巴 (Wilhelm Dunbar) 才证明这种受激反应是因人体受到花粉刺激而释放毒素造成的。1910年，亨利·戴尔 (Henry Dale) 在研究黑麦的毒性时，发现了一种称为组胺 (Histamine)的物质直到约16年后，此后，他还发现受损伤的细胞会产生自己的组胺。20世纪50年代，巴黎巴斯德 (Pasteur) 研究所的达尼埃尔·博韦 (Daniel Bovet) 研制出了抗组胺药物。后来，组胺H1和H2受体拮抗剂广泛用于临床治疗过敏性疾病。随着H3受体克隆成功1999年，H3受体及其配体的研究发展迅速。H4受体拮抗剂起步较晚，研究成果相对较少[1~3]。 人的消化系统由消化道和消化腺两部分组成。消化道是一条很长的肌性管道，途口腔、咽、食管、胃、小肠及大肠等器官。消化腺分为小消化腺和大消化腺小消化腺散在消化管各部的管壁内大消化腺包括唾液腺、肝和胰，主要借助导管将分泌物排入消化管内。脂肪肝、胆囊炎、胆石症根据临床治疗目的，可分为抗溃疡药、泻药、止泻药、止吐药、催吐药、。 6.1 抗过敏药物 (Antiallergic) 过敏性疾病，是由一系列复杂的可溶性和细胞性物质介导的，这些可溶性物质通称为介质。组胺是最早发现的过敏反应的化学介质，抗组胺药作为常用的抗过敏药物具有较为久远的应用史[4,5]。从1942年第一个抗组胺药芬苯扎胺 (Phenbezamine) 问世至1981年，以苯海拉明 (Diphenhydramine)、扑尔敏 (Chlorphenamine) 等为代表的40余种抗组胺药物也称为第一代抗组胺药陆续上市，具有安全、有效、方便、价廉等优点，但同时又存在着短效、耐受、令人困倦、干渴等明显缺陷。为改善或克服第一代抗组胺药的缺点，以氯雷他定 (Loratadine)、西替利嗪 (Cetirizine)咪唑斯汀 (Mizolastine) 为代表的第二代抗组胺药问世，并逐渐替代经典的抗组胺药。随着研究的深入，发现除了非索那啶 (Fexofenadine) 和咪唑斯汀以外的第二代抗组胺药的代谢产物均，其强度是母药的2~4倍，以地氯雷他定 (Desloratadine)为代表的第三代抗组胺药。第二代和第三代抗组胺药的共同特点是不易透过血脑屏障，一般无中枢神经系统抑制作用无困倦，无胆碱能作用无干渴，作用持久 (24 h)，适合患者白天服用，第三代抗组胺药的疗效一般高于第二代。到目前为止，抗组胺药共有100余种，其中常用的有20余种。 组胺以其无活性的络合型储存于肥大细胞和嗜碱粒细胞中。在致敏原如海鲜、花粉、灰尘等某些药物如青霉素、吗啡等外伤、酷寒环境、细菌毒素和昆虫叮咬等外界条件或内源性刺激的作用下，储存在机体细胞内的组胺迅速释放，并与靶细胞的组胺受体结合，激动受体而产生生物效应。目前熟知的组胺受体有四种亚型，由于组胺一词的英文以字母H开头，分别用H1、H2、H3、H4亚型表示，其分布与效应见表6.1表6.1 组胺受体类型简介 受体类型 分布 效应 阻断药 H1 支气管、胃肠、子宫平滑肌、皮肤血管、心房、房室结 收缩、扩张、通透性增加、收缩增强、 传导减慢 H1受体阻断药 H2 胃壁细胞、血管、心室、窦房结 胃酸分泌增多、扩张、收缩增强、传导加快 H2受体阻断药 H3 中枢神经与外周神经末梢 负反馈调节组胺合成与释放 H3受体阻断药 H4 造血细胞和白细胞 与体内免疫和炎症反应密切相关 H4受体阻断药 过敏反应主要是由组胺与H1受体结合引起的。H1受体激活后，血管舒张毛细血管渗透性增强，导致血浆渗出，局部组织红肿，支气管、胃肠道平滑肌收缩。外源性抗原能引起人体的过敏反应，当相应的抗原第二次进入机体时，与结合在靶细胞肥大细胞和粒细胞上的抗体免疫球蛋白结合，改变靶细胞的功能，释放出组胺和其他过敏介质，组胺进而与分布于组织器官的H1受体作用。因此，H1受体选择性拮抗剂是一类重要的抗过敏药物。 6.1.1 经典的H1受体拮抗剂 (Classical H1-Receptor Antagonists) 经典的H1受体拮抗剂属于竞争性的拮抗剂，这是一种功能上的竞争，并非完全相同的受点上的竞争。，仅是拮抗剂的侧链阳离子与受体阴离子部分结合，而芳环