APP蛋白的研究进展.doc

APP蛋白的研究进展 摘要 阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease, AD)是严重危及中老年人身心健康的中枢神经系统退变性疾病，目前对其发病机制的认识以淀粉样蛋白学说占主导地位。在临床上主要表现为进行性的记忆减退和认知障碍，病理上主要表现为以脑细胞内神经纤维缠结(neurofibrillar tangles, NFT)及细胞外老年斑(senile plaque, SP)阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease, ADβ-淀粉样前体蛋白（APP）老年斑(senile plaque, SP)γ -蛋白分泌酶 β淀粉样多肽Alzheimer氏病（Alzheimer sdisease，AD）是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病，65岁以上的老年人口发病率约为5％～10％．患者的思维及记忆功能首先受累，而后出现情感及行为的异常．随着病情的加重，患者日常生活不能自理，直至病程后期卧床不起．该病自然病程约为3～15年，自1907年Alois alzheimer首次描绘该病病例以来，有诸多研究者对其危险因素和发病机理进行了深入的探讨，但至今尚无确切的说明．该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失（尤其在皮层及海马）、细胞内神经纤维缠绕（neurofibrillary tangles，NFT）、细胞外老年斑（senile plaque，SP）及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）（主要累及软脑膜和皮层血管）．目前，随着社会人口预期寿命的延长，该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一． 近年来关于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）对AD影响的研究报道甚多．APP的剪切产物，β淀粉样多肽（β-amyloidpeptide，βA），是构成ADSP的主要成分．APP作为一种管家基因在人体的多种组织中均有表达，但其功能目前尚不清楚．APP的高表达及某些突变可以引发某些家族的早发性AD，故此APP的致病作用受到了充分的重视．老年性痴呆(Alzheimer′s Disease, AD)，是一种原发性退行性脑病，其特征性病理标志是脑部形成的老年斑块(senile plaque, SP)，这些斑块的主要成分是40-42个氨基酸组成的β-淀粉样蛋白（Amyloid　β-protein，Aβ）， Aβ是由β-淀粉样前体蛋白（APP）在β-蛋白分泌酶和γ -蛋白分泌酶相继作用下水解形成的。` 人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆（AD）患者脑组织内明显增多，并形成大量的老年斑。老年斑、神经原纤维缠结和血管壁淀粉样变是AD大脑的特征性病理改变，而Aβ是老年斑和血管壁淀粉样变性的主要成分。现有大量的实验结果和临床资料表明，Aβ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素1）　Aβ的来源 分子克隆研究证明，Aβ来自一分子量更大的，APP的正常水解代谢仅产生少量的Aβ。已证实，APP基因位于21号染色体长臂上，编码一个含695～770氨基酸残基的APP蛋白，其经水解产生Aβ分子，在脑内主要以Aβ1～40和Aβ1～42形式存在，部分APP以跨膜蛋白形式存在，APP基因至少有19个外显子，其中16、17外显子编码Aβ分子。如果某因素促进APP的异常水解，有利于细胞表面β和γ分泌酶加工途径，就会促使Aβ生成异常增加。 2　Aβ在AD中的作用机制 2.　Aβ与S100β的相互作用　Aβ和S100β及Aβ前体蛋白之间的相互作用在AD形成中具有重要意义。S100β主要由脑内活化的胶质细胞分泌，是S100蛋白家族中最具活性的成分，也是星形胶质细胞激活的标志之一。研究表明，AD脑内S100β含量显著升高，且与病理损伤程度密切相关。多数学者认为Aβ的间接毒性是通过炎症反应，由小胶质细胞、星形胶质细胞及它们分泌的细胞因子介导产生，而S100β升高正是炎症反应的直接结果。总之，Aβ在AD中的作用机制涉及到复杂的分子机制，主要包括促进自由基的形成，破坏细胞内Ca2＋的稳态，降低K＋通道功能，增强致炎细胞因子引起炎症反应。多种因素相互影响给研究带来了相当大的难度AD病因不明，目前认为是一种系统性疾病，以高级认知功能低下为特点，病理上以脑细胞内神经纤维缠结(neurofibrillar tangles, NFT)及细胞外老年斑(senile plaque, SP)为特征［1］。阿尔茨海默病（AD）是中枢神经系统一种常见的退行性疾病，临床上以记忆减退、认知障碍、人格改变为特征。其病理特征是神经元内的神经纤维缠结和细胞外的老年斑（或称神经斑），皮层动脉和小动脉的血管淀粉样变性以及神经元数量的减少。至今，AD确切的和发病机理仍不清楚，世界各国的科研工作