核苷(酸)类似物耐药变异相关概念（副本）.pdfVIP

核苷（酸）类似物耐药变异相关概念 病毒基因变异的复杂性 病毒基因变异的必然性 随机性 相对集中性 选择性 受多因素影响 核苷类药物治疗失败的分类 原发性治疗失败 （primary treatment failure） 治疗3 ～6个月后，病毒载量的下降幅度较治疗前小于1 log10。 原因 宿主(对药物的代谢、依从性) 病毒 药物(种类和剂量) 尚存在不同意见 下降幅度2 log10, 未达到4 log10 以下， 继发性治疗失败 （secondary treatment failure ） 治疗初期获得了病毒学应答，但随着治疗时间的延长，由于病毒耐药变异， 出现了病毒学突破甚至反弹，从而导致治疗的失败。 原因 病毒的药物作用靶位基因变异 患者的依从性 病毒应答的模式 完全病毒学应答 （complete virologic response） 治疗24周，HBV DNA载量低于60 IU/ml或300 拷贝/ml 。 部分病毒学应答 （partial virologic response） 治疗24周，HBV DNA载量介于60 ～2000 IU/ml 或300 ～104拷贝/ml 。 不充分病毒学应答 （inadequate/suboptimal virologic response） 治疗24周，HBV DNA载量下降幅度大于2 log10 以上， 但仍≥2000 IU/ml或≥104拷贝/ml 。 变异的分类 原发性耐药变异 （primary drug resistance mutation） 指药物作用靶位的基因及其编码的氨基酸发生了变异，变异导致 病毒株对治疗药物的敏感性下降。 常导致变异病毒本身的复制能力下降。 补偿性耐药变异 （compensatory resistance mutation ） 在原发性耐药变异的基础上，病毒株也可在其他位点发生变异， 这些变异导致其复制能力恢复。 变异的分类 耐药术语 基因型耐药 （genotypic resistance ） 药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异， 被证实与抗病毒药物耐药相关。 常在对临床试验中系列血清检测而发现 表型耐药 （phenotypic resistance） 检测到的变异病，通过体外复制系统证实降低了其对抗病毒药物的敏感性。 程度：EC50100倍，10~99，2~9 与体内耐药有差异 交叉耐药 （cross resistance） 使用一种药物造成的变异后，对其他具有相同作用靶位的药物也具有耐药性。 多药物耐药 （multidrug resistance） 当不同作用靶位的药物进行序贯或同时治疗，HBV可在不同药物的靶位发生 耐药变异，产生对多种药物耐药的变异病毒株。 病毒耐药的临床术语 病毒学突破 （virologic breakthrough ）和病毒反弹 （viral rebound ） 在治疗过程中，相隔1个月的连续两次检查，HBV DNA载量比获得应答 后的最低值的上升值均大于1 log10，病毒学突破常常提示耐药的产生。 病毒载量达到20 000 IU/ml （注：1 IU/ml ≈5.26 拷贝/ml ，Cobas Amplicor） 以上或高于治疗前水平可称为病毒反弹。 生物化学突破 （biochemical breakthrough） 治疗达到血清ALT复常后，在继续治疗的过程中，ALT水平升高并超过正 常值上限。当ALT水平上升大于5倍正常值上限则称为肝炎突发（hepatitis fla