药物化学17新药设计与开发素材.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * 新药的药物化学研究分为两个步骤： 先导化合物的发现 先导化合物的优化 类型衍化（Lead Generation） 寻求新的先导化合物 系列设计（Series Design） 先导化合物优化 17.3.2 新药开发 提供基础和新的结构类型 深入和发展 17.3.2.1 先导化合物的发掘 先导化合物又称原形物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。 在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节，也是药物设计的一个必备条件。 一、天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同 天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 青蒿素 Artemisinin 黄花蒿 Artemisia annula 蒿甲醚 Artemether 生物利用度较低 复发率高 天然生物活性物质作为先导物 喜树碱（抗癌药物） 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin 喜树 Camptotheca acuminata 拓扑替康 Topotecan 水溶性较差，毒性大 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇（适用于乳腺癌、肺癌、黑色素瘤） 紫杉醇 Taxol 红豆杉 Taxus 紫杉特尔 Taxotere 天然生物活性物质作为先导物 局麻药 可卡因 Cocaine 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 普鲁卡因 Procaine 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂?肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶?抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂?心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂?心血管药物 二、从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程：酶抑制剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构 配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II 血管收缩 血压升高 醛固酮 Aldosterone ? 血容量增加 肾素 Renin 血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme 依那普利 抑制 从酶作用发现先导物——ACE抑制剂 三、通过药物代谢研究得到先导物 保泰松 羟布宗（羟基保泰松） 大部分药物在体内代谢的结果是失活和排出体外，但有些药物却发生代谢活化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。 可用X-线晶体衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及计算化学与分子图形学结合，确定并了解受体分子的三维结构，特别是受体与配体分子形成的复合物的三维结构，是基于受体结构的分子设计的前提。 四、由受体模式推测先导化合物 五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现先导化合物 如：抗结核药物异烟肼→抗抑郁药异丙烟肼 六、由组合化学与高通量筛选发现先导化合物 计算机筛选——虚拟筛选 通过数据库搜寻和计算化学实现 药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，先导化合物往往存在一些缺陷，需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优化。 先导化合物的优化方法基本上分为两大类： 17.3.2.2 先导化合物的优化 传统的药物化学方法 现代的计算机辅助药物设计 1.同系物：采用烃链的同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。 如依那普利类的血管紧张转化酶抑制剂在环的大小上进行结构修饰，发现当环由五元环变为八元环时，活性最高，增加了4000倍