转神经生长因子基因诱导神经母细胞瘤分化的研究.pdfVIP

蘸青 转神经生长因子基阑诱导神经母细胞瘤分化的研究 国家自然科学基盒资助课题(课题 青岛大学医学院2001小儿外科学专业 臻究玺 裹爨 导师 董稽 前 害 耱经霉缓貔癌(瓣eur。b18stomaNB)是jb豢常整戆一耱交感神经系统魏慈往 胚源性肿瘤，是儿童和婴儿最常见的实体瘤之～，起源于原始神经脊¨3，可发生 jj-，发病年龄多见于卜5岁，男性 于交感神经系统的任何部位，其发病率1／10 碴多予女性。l、l{麓的糯预菇嶷驽，瑟迸鼹期隅虽经手拳、纯疗、款疗甚至 骨髓移植等综合治疗，仍有很高的复发率(60％左右)，长期生存率为20％一40％， NB早期可发生转移，恶性度极高，但具有tl行消退和体外诱鼯分化成熟的特点。 Ⅸ一s期的潍虽然已经发生远楚转移，却预莓凝姆，豆有较凝豹ti涛率。如何用 人为方法使NB细胞分化消退，是獭今肿瘤界研究的焦点问题“m“”。 嚣藏认为神经母细胞瘤的发燮、发展乃至预羼是一个多：f申癌基因参与的复杂 过程。遴过对这些鞠哭癌基因或冀分子生豹学搽记物豹研究，不仅使我{}j慰神经 母细胞瘸的发病机制有进一步的了解，而且有助于更好地判断神经母细胞瘸的临 床预屠茅鞋提出新的治疗方案。研究认为N-mye扩增与不良颈璐有关；TrkA的高 度表达程各期都提承颈后良葑，嫩一个独立的鞭焉巍定指标“’；端粒酶滔校提高 提示预尉不良“1；1PLOH缺失亦能够提示预后不良，对于神缀母细胞瘤的分子生 物学橱谗耨的进一步深入磺究将馒人们对神经鸯缀腿瘤本餍靛诀识上秀副分予 水平，阋时也必将为神经母细胞瘤的治疗提镞新豹线索。 由于诊断方法和治疗手段的慰新改进，神经母细胞瘤患者的生存率得剽明显 提高。在大刘量强健方寨化疗静纂穰上应用造搬于细胞移植的方法以重建滚斑秘 免疫功能，提高肿瘤患者的无瘤生存率已成为神经母细胞瘤治疗的新突破；神经 母细胞瘸较其它肿瘤细胞具有体外诱导分化成熟的特点，常用的诱导分化荆有维 甲类、缀艇因子类等，维甲类在豳终己应用予冁褒：f7I蘸，入识基把治疗瓣焦点 聚在鏊闲工程上，期缀根本上彻旒治愈神经母细胞瘤：这些治疗的开展都为神经 赫 去 母细胞瘤忠儿的临脒缓解、无瘤生存提供了广阔的前景。 缨蕤强子是出滚纛系统、免疫系统或炎瘗菠应孛夔瑟纯壤瑰产生，黢调节绥 胞分化增殖和诱导细胞发挥功能，是高活性多功能的多肽、戳白质或糖蛋白。通 过与靶细胞膜上的特昴性细胞因子受体结合发挥促进细胞生长、发育的作用。神 经生长瓣予(fleryegrowth factor，怒F)爨簸莘渡发现豹生长嚣子，13噩基 是NGF的活性部分，称为B—NGF。它是一种较强的促细胞分裂因子，在神经元的 存活、嫩长、发育和分化及损伤修复与再生等方丽具有重要的作用，同时也是一 秘较强麴键缨臆势袈闲予，终鳎广泛、效应缨貔多“。 NGF通过与受体结合而促进细胞的生长和分化发挥生物举效应。一般认为， NGF通过与受体结合而产生促进NB细胞分化的作用，主要通过商亲和力受体TrkA 译，表现为对细胞生长的调控。1。NGF与TrkA阔的相互作用怒影响恶性肿瘸细胞 生长移扩震、摇教豹熏要困素，毽黯叛与其配体NGF结合，弓|发信号转警鹣瀑布 式级反威，也可在体外诱导NB瘤细胞向神经元方向分化，并谯NB患者向成熟方向 分化过稷中起到重螫作用“…。近年来的研究表明，TrkA所介导的信号传肆通路 在NGF诱导包括辩经母维藏瘩戎内的多静季率缀源整体努培莽维麓分毽过程串起 到较为决定性的作用…’”1。RAs／姒PK信号通路的激活，对于NGF介导的NB细胞 的分化米说，可能是最重要的“”。另有研究发瑗，与凋亡露头的基因c—myc与 神经生长因子共同调节细胞凋亡，NGF熊选择慷诱导NB缀稳囱神经元方满分证， 分化的瘸细胞中c—myc表达下降，提示NGF可能通过抑制c—myc表达而促进分化 fl以 。 本课题旨在将入p—N6F薹毽遥过高效、安全的阳离子l旨质体分导转入体外 培养的人神经母细胞瘸细胞中，探讨其可能的作用机制，为NB的转基因治疗提 供理论蒸础