案例分析不同剂型药品生产风险评估管理的重要性和可操作性--海学武.ppt

-*- 管理措施（工艺和关键设备偏差） 控制各步骤的时限 选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证 发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品 SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。 洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。 规定洗瓶水过滤器最长使用时间 -*- 生产过程微生物质量监控 缺陷模式－质量监控失败 样品缺乏代表性 检测结果不科学 后果 造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象。 产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市 -*- 生产过程微生物质量监控 原因 检测方法不科学 取样方案不科学，使得样品不具有代表性 管理措施 在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验 所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证 风险评估 检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性 风险水平评级：可以接受 -*- 管理和操作人员的风险评估 缺陷模式：各种人为差错（有章不循） 后果：各种偏差 原因：培训，经验，责任心，工作强度 管理措施 严格的招聘制度和多层次的培训计划。 多年来符合GMP的无菌药品生产实际经验。生产质量系统员工队伍非常稳定 对关键作业实行双重复核机制。 足够的人员？ 风险评估：可以接受 -*- 无菌过滤前微生物超标 原因调查 生产环境（原料准备区、配制区）有无异常（维修、温湿度、压差、消毒、监控数据） 设备（称量用容器的清洁和灭菌、配制设备的消毒，消毒液配制过程和效期） 人员和防护（手套） 生产过程（原料准备、配制的细节） 样品代表性（取样容器及准备、取样过程） 检验过程（培养基准备、检验、培养、读数、鉴别、复检对照、检验环境） 原料（配制用水和原料含菌量） 配制过程验证、取样瓶密封完整性验证 -*- 无菌过滤前微生物超标 污染原因分析 来源于原料的概率较高 产品质量风险评估 过滤膜完整性 过滤膜微生物截留量估算 产品无菌检查和细菌内毒素检查 纠偏措施 -*- 生产及其计划变更 xx注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时 微生物风险分析 发生变化的工艺步骤 潜在风险的来源 拟采取的风险控制方法 风险受控程度 灌装机　　　淋洗时限 可能造成灌装机内出现微生物繁 殖，增加灭菌前微生物含量 ①. 药液在灌装前经2个0.22μm过滤器过滤，自身带菌量很低 ②. 发生连续停机超出2小时的情况下，仍对灌装机进行淋洗 高 灌装设备 周边环境 的消毒频率 导致灌装设备周边环境消毒频率 下降，可能造成灌装机周边环境 恶化 淋洗后每24小时内短时间停机1 次，对灌装设备周边外部环境进 行消毒 高 终端过滤器 冲洗及完整 性检测频率 终端过滤器冲洗及完整性检测频 率从原先的24小时降低到48小 时，增加了因过滤器完整性检测 不合格而受影响的生产批数 药液在灌装前经2个0.22μm过滤 器过滤，同时出现完整性检测不 合格的可能性很低 高 -*- xx注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时 验证 对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。 由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测 监控灌封间层流台 年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾 -*- 偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。 原因和污染途径： 包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌 使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室 风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢 质量风险管理指导纠正和预防措施 -*- 质量风险管理指导纠正和预防措施 纠正（Correction） 更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面 评估手套和环境监控结果－偶有检出 增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟 评估手套和环境监控结果－恢复正常 纠偏措施（Corrective Action) 使用进口多层密封包装无菌手套 验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果 预防措施（Preventive Action） 配液工序失效模式分析 序号 操作步骤 要求 编号 潜在失效模式 1 称量 使用精度匹配的量具 1－1 量具与称量精度不匹配 量具在检定有效期内 1－2 使用了检定过期的量具 每班校准称量用秤 1－3 称量秤发生漂移 打开称量间排风阀 1－4 称量时回风 使用洁净的工具分零称量 1－5 使用了不清洁的称量工具