第16章靶向制剂.pptVIP

①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活； ②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用； ③延长有效作用时间，减少用药次数； ④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。 第十六章 靶向制剂 药物作用： 治疗作用与不良反应 不良反应：原因？ 药物的选择性 盐酸多柔比星：急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤等恶性肿瘤 不良反应：骨髓抑制和口腔溃疡；心脏毒性；胃肠道反应等 （1）靶向制剂的概念 熟练掌握 （2）靶向制剂的特点 掌握 （3）被动靶向制剂 了解 （4）主动靶向制剂 了解 （5）物理化学靶向制剂 了解 第三节 靶向制剂 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。 一、概述 靶向制剂特点 定位浓集 控制释药 提高药效、降低毒性 提高病人用药的顺应性。 靶向制剂适用于： ①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）； ③药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。 靶向制剂的三要素： 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。 靶向制剂的分类 按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。 按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。 二、被动靶向制剂 系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。 （一）脂质体 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。 （二）乳剂 乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。 W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两者程度不同。 乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。 乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂的类型对靶向性有影响。 （三）微球 药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。 小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于7 μm的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 微球中药物的释放机制为扩散、材料的溶解和材料的降解。 （四）纳米粒 纳米粒静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺(3%~10%)，少量进入骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。 采用的聚合物材料和给药途径不同，纳米粒在体内的分布与消除也不同。 三、主动靶向制剂 是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体；③连接单克隆抗体。 （一）修饰的药物载体 1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球 （二）前体药