选择性易损神经元易损机制研究进展木 - 国家药物筛选中心 - 中国医学 .pdfVIP

维普资讯 生理科学进展 2005年第36卷第 3期 选择性易损神经元易损机制研究进展木 程新锐 孙 兰 杜冠华 ，(中国医学科学院 药物研究所：基础医学研究所，北京 100050) 摘要 神经元选择性易损性在多种神经系统疾病的发病过程 中发挥重要作用。研究证 明，神经元 选择性易损的形成与多种因素有关，包括钙超载、兴奋性氨基酸毒性以及过氧化损伤等外源性因 素，而且与神经元 自身特点也有密切关系，主要包括不同区域神经元蛋 白表达的差异、线粒体结构 功能的不同以及胶质细胞特性的区域差异等。研究神经元易损性产生的机制和规律，对于研究和 防治神经退行性疾病等有重要意义。 关键词 脑缺血；易损神经元；选择易损性 中图分类号 R743 脑缺血后神经元损伤不仅有区域的选择性，而 究已经证实，脑缺血时CA1区神经元更易出现钙超 且敏感区神经元的易损性也有差别。研究表明，脑 载…。引起细胞 内钙组成的主要原因有胞 内钙离 缺血后易于出现损伤的是海马和新皮质，尤以海马 子振荡引起的内钙释放，细胞膜去极化导致的电压 CA1区神经元对短暂性缺血最敏感，CA3区则表现 依赖性钙通道开放，脑缺血时谷氨酸浓度增加，激活 为较强的耐受性 。延长缺血时间可增加新皮质Ⅲ、 兴奋性氨基酸受体，导致 NMDA类兴奋性氨基酸受 V、Ⅵ层神经元的丢失，人们将这些对于缺血敏感的 体操纵的钙离子通道开放等。此外，近年大量实验 神经元称为选择性易损神经元 (selectivelyvulnera— 研究发现 ，脑缺血后会引起海马 CA1区Glu—R2 (能 bleneurons)(Bernaudin等．1998)。 够限制钙 内流的AMPA类兴奋性氨基酸受体的一 选择性易损神经元与多种疾病的发生有密切关 个亚单位)mRNA表达量快速减少，进一步导致 系，如老年性痴呆、帕金森病等神经退行性疾病。因 AMPA受体介导的钙离子内流增多 ；最近，Friberg 此，研究选择性易损神经元的易损机制，对于认识多 等(1999)发现，海马神经元的线粒体通透转运孔 种疾病的发病机制有重要意义。近年来，对神经元 (M )对钙离子的敏感性高于皮质及小脑，更易形 易损性发生机制和诱导因素做 了大量研究，本文对 成钙超载，这种现象与易损神经元的区域分布一致。 易损性产生的机制做一综述。 进一步研究证实，易损区神经元线粒体内腺嘌呤核 一 、 选择性易损神经元分布的区域性 苷含量与其它区域不同，导致不同区域神经元线粒 研究证明，不同区域的神经元对于缺血的反应 体的MPT对钙离子敏感性的差异，进而参与了神经 存在很大差异，以CA1区的锥体神经元对短暂缺血 元易损性的形成。 最为敏感 ，易于产生损伤，随着缺血程度的加重和时 细胞 内钙离子升高后，可破坏线粒体功能，通过 间的延长，新皮质特别是Ⅲ、V、Ⅵ层等区域的神经 线粒体途径引起细胞凋亡(Friberg等．1999)。另一 元出现损伤。脑组织中不同区域神经元由于易损性 方面，胞 内钙离子升高后可激活磷脂酶A2、蛋 白 不同形成了易损区域。 激酶等。前者可使膜磷脂降解 ，引起膜 的流动性 神经元对缺血等损伤的易损性与神经元所在 降低，通透性增加 ；后者可引起细胞信号转导通路 区域密切相关 ，但是，同一区域不同类型神经元对 的改变 ，从而使细胞存活状态发生变化。同时，胞 损伤因素的易损性仍存在着一定的差异。提示造 内钙离子升高后 ，还可引起细胞核 内钙离子升高 ， 成神经元选择性易损现象的原 因并不完全是供 导致 内源性核酸 内切 酶 的激活 ，使 DNA发生 血的差异 ，更重要的是这些区域某些特异神经元 降解 。 自身状态对缺血等刺