2工艺路线的设计与选择－6.PPT

Example 甲氧苄啶(trimethoprim)是TMP是一种重要的磺胺药物增敏剂，是抗菌药SMZ的主要活性成分。其合成的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛(2-109)，按其原辅材料供应可有两种方案。 3,4,5-三甲氧基苯甲醛 以鞣酸为原料 1)以鞣酸为原料的合成路线分析 鞣酸(单宁酸，tannic acid，2-110)是中药五倍子主要成分，我国原料来源充足，制备简便，价格便宜。鞣酸水解制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(2-111)收率可达95％以上。由3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(2-111)经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。 2)以香兰醛为原料 香兰醛 天然提取 化学合成 来源 木质磺酸钠 邻氨基苯甲醚 木质素 木材造纸废液 木质磺酸钠经氧化可得香兰醛。木质磺酸钠资源丰富、价格便宜，值得开发利用。 由香兰醛合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛 香兰醛经溴代、水解可得5-羟基香兰醛，甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别为99.4%， 83.3%和90%，总收率为74.5%。该路线收率高，步骤最短。 四、原辅材料更换和合成步骤改变 1.为发展生产技术，必须不断对药物工艺路线中原辅材料和合成步骤进行研究改变； 例1?：氟罗沙星的合成中第三步中间体的合成； 例2：抗结核病药——异菸肼的生产。 ? 2. 在合成步骤的研究中，有时可采用“一勺 烩”（或“一锅合成”）工艺。 例1：氟罗沙星 例1：国家二类新药氟罗沙星合成中第三步中间体的合成 第二步中间体环合物（吡酮酸）在DMF、无水 碳酸钾中与1-溴-2-氟乙烷反应生成三步中间体 （N-上引入氟乙基-CH2CH2F） 原工艺路线及其问题 在环合物中投入无水K2CO3及DMF，在110℃下搅拌溶解1h，降温至40℃，投入1/4量的氟溴乙烷，搅拌1h，再投入1/4量的氟溴乙烷，搅拌1h，再投入1/2量的氟溴乙烷，升温至70℃，继续反应2h，最后升温至105℃→回流反应7h，再升温至115℃→回流反应2h，然后降温至90℃，趁热抽虑，滤液冷冻降温8h，滤饼干燥烘干,即得中间体(III)，85%。 Problem: 由于氟溴乙烷价格较高，为1700元/Kg，上述路线氟溴乙烷的单耗为3.5Kg/Kg，这样生产1Kg产品仅氟溴乙烷的成本即达5950元。 如何降低氟溴乙烷的单耗，成为本产品的一大课题。 改进的新工艺路线 经过实验，在原反应中将碳酸钾的量降低一半，以碘化钠代替，最后成品中氟溴乙烷的单耗降至1.5Kg/Kg，降低了2.0Kg/ Kg，仅此一项降低成本3400元/公斤。 更新的工艺--用氟氯乙烷代替氟溴乙烷，使原料成本大幅度降低。 例2：抗结核病药—异菸肼的生产以4-甲基吡啶为原料的旧工艺路线： 4-甲基吡啶经氧化得异菸酸,酸催化酯化得异菸酸乙酯, 加热下与水合肼进行酰肼化反应得异菸肼, 分析: ① 第一步反应氧化剂采用KMnO4,耗用量大，生产成本高；且反应不易控制，经常发生溢料现象； ② 此反应系间歇操作，劳动强度大，劳动生产率低。 上述特点，制约了生产的发展。 改进的新工艺路线 4-甲基吡啶经氨氧化反应得4-氰基吡啶,水解为异菸酰胺,加热下与水合肼反应得异菸肼。 新路线特点分析-1 ①?氨氧化反应采用五氧化二钒(V2O5)和二氧化钛(TiO2)催化剂，二者可以制成条状催化剂，活化后，投入反应塔中，加热至预定温度，把一定配比的4-甲基吡啶、氨气、水、和空气通入反应塔进行反应。冷却反应气，即得4-氰基吡啶，收率达92%，转化率达99～100%。 ② 所得氰基吡啶溶入水后，在一定温度下通过一装有二氧化锰的玻璃柱，可得异菸酰胺水溶液，浓缩、冷却、结晶得产品，收率达99%，转化率在96%以上。 新路线特点分析-2 ③ 异菸酰胺再和水合肼在108℃反应1h，即得到异菸肼，收率在88%以上，转化率达100%。 ——这一新工艺路线的采用，不仅使收率有较大幅度的提高，成本下降很多，而且氨氧化反应可以连续进行，大大提高了劳动生产率，降低了劳动强度。 2.“一勺烩”工艺 什么样的反应步骤采用“一勺烩”工艺？ 在合成反应中，若一个反应所采用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行,称“一勺烩”，或“一锅合成”（One pot preparation）。